[发明专利]一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法

说明书

本发明公开了一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法，包括：1)以4‑溴邻苯二酚为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1，2‑二乙氧基‑4‑溴苯；2)1，2‑二乙氧基‑4‑溴苯经由Suzuki‑Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3，4‑二乙氧基苯乙酸酯；3)3，4‑二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3，4‑二乙氧基苯乙酸；4)3，4‑二乙氧基苯乙酸酯与氨制得3，4‑二乙氧基苯乙酰胺；5)3，4‑二乙氧基苯乙酰胺经还原制得3，4‑二乙氧基苯乙胺。本申请采取直接制备的办法，制备3，4‑二乙氧基苯乙腈的过程，避免了使用氰化钠，制备3，4‑二乙氧基苯乙胺时采用氢化铝锂还原，而避免了使用加压氢化的方法，有效解决安全和环保问题，工艺简单，容易实现，具有很好的实用性。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体而言，涉及一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法。

背景技术

盐酸屈他维林(Drotaverine hydrochloride)，化学名称为：1-{(3，4-二乙氧基苯基)亚甲基}-6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，商品名为诺仕帕(RNO-SPA)，是由法国赛诺菲公司在匈牙利的合资公司Chinoin药厂研制开发的一种新型解痉挛药。该药是异喹啉类衍生物，与传统山莨菪碱，阿托品等抗胆碱能类解痉挛药相比其特点是作用全面，疗效持久，不良反应小。该药的适应症包括冠脉功能不全、闭塞性动脉内膜炎、心绞痛、胃肠道平滑肌痉挛、肠易激综合征、胆绞痛、肾绞痛和泌尿道痉挛、子宫痉挛、痛经等。

目前制备盐酸屈他维林的制备方法主要根据专利US4126615、以及文献J.A.C.S.1949，71，1889-1990等，从关键中间体3，4-二乙氧基苯乙腈出发：3，4-二乙氧基苯乙腈经催化氢化还原得到3，4-二乙氧基苯乙胺，以同一中间体3，4-二乙氧基苯乙腈经酸性水解得到3，4-二乙氧基苯乙酸。然后3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺缩合制得N-(3，4-二乙氧基苯乙酰基)-β-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺，再在三氯氧磷的作用下环合制得屈他维林，最后成盐酸盐制得盐酸屈他维林。具体反应式如下：

其中关键中间体3，4-二乙氧基苯乙腈的合成在文献报道中主要有：文献J.A.C.S.1949，71，1889-1890报道以4-羟基-3-乙氧基苯甲醛为起始原料，醚化制得3，4-二乙氧基苯甲醛，再反应制得3，4-二乙氧基-α-羟基苯乙腈。

国外专利US4126615(匈牙利专利Hung14090相关专利)报道以邻苯二乙醚为起始原料，与多聚甲醛氯甲基化后再与氰化钠反应制得3，4-二乙氧苯乙腈。

已有的制备3，4-二乙氧基苯乙腈的方法中要使用到剧毒的试剂氰化物，给操作人员的安全以及环境保护带来风险；从3，4-二乙氧基苯乙腈到3，4-二乙氧基苯乙胺的制备过程需要采用加压氢化，对设备要求较高，且存在安全性隐患。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种盐酸屈他维林中间体3，4-二乙氧基苯乙酸、3，4-二乙氧基苯乙胺的制备新方法，整个方法过程中不制备3，4-二乙氧基苯乙腈，从而避免使用氰化钠；以及制备3，4-二乙氧基苯乙胺时避免使用加压氢化，而采取其它还原方法。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种盐酸屈他维林中间体的制备新方法，步骤如下：

1)以4-溴邻苯二酚(I)为原料，在碘乙烷或硫酸二乙酯的作用下，进行乙基化反应，制备1，2-二乙氧基-4-溴苯(II)；

2)1，2-二乙氧基-4-溴苯经由Suzuki-Miyaura偶联反应，与溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯反应制得3，4-二乙氧基苯乙酸酯；整个反应过程为“一锅烩”；

3)3，4-二乙氧基苯乙酸酯经水解制得3，4-二乙氧基苯乙酸；