[发明专利]10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物、制备方法和用途

说明书

本发明提供式(1)所示的10‑甲氧基喜树碱水溶性衍生物，式中，R选自：‑H、‑CH₃、‑CH₂‑S‑CH₃、中的一种。本发明还提供了该类衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物、制备方法和用途。

背景技术

喜树碱(Camptothecin,CPT)是1966年由Wall等人从我国特有植物喜树中提取得到的生物碱。在早期的体外活性筛选中，喜树碱表现出较强的抗肿瘤活性，对多种实体肿瘤和白血病具有明显的抑制作用。但喜树碱水溶性差、毒副作用强，因此限制了它在肿瘤治疗上的应用。10-甲氧基喜树碱(10-methoxycamptothecin)是喜树碱的天然衍生物，抗肿瘤活性优于喜树碱，但毒性也更强。1985年Hsiang Y.H.等发现喜树碱是通过抑制拓扑异构酶Ⅰ发挥细胞毒活性，又重新引起了人们的关注。许多研究者开始投入于喜树碱化学结构的修饰与改良，致力于改善其在人体内的吸收状况和增强治疗效果。目前为止，美国食品药品管理局(FDA)已批准Topotecan和Irinotecan两种喜树碱衍生物上市用于治疗复发性卵巢癌、直肠/结肠癌。另有多种衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、CKD-602、DX-9815f、GI-147211正在进行不同阶段的临床研究。喜树碱结构中闭合的α-羟基内酯环是其保持抗肿瘤活性的必需结构，但此α-羟基内酯环在人体内易水解开环形成羧酸盐结构，这种开环形式易与人血清蛋白结合而使其丧失抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的一个目的是提供新的高效低毒，水溶性好的10-甲氧基喜树碱衍生物。

本发明的另一个目的是提供该类10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供该类10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的是具有通式(1)的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物。

式中，R选自：-H、-CH₃、-CH₂-S-CH₃、中的一种。

其中，所述的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物，可优先是R选自：-H、-CH₃、中的一种。

本发明提供的所述的10-甲氧基喜树碱水溶性衍生物的制备方法，10-甲氧基喜树碱与N-叔丁氧羰基氨基酸在偶联剂及催化剂的作用下进行酯化反应，之后利用氯化氢有机溶剂处理得到权利要求1所述的10-甲氧基喜树碱-20-O-氨基酸酯盐酸盐；所述的N-叔丁氧羰基氨基酸为(N’-叔丁氧羰基)甘氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-缬氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-异亮氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-甲硫氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-色氨酸或(N’-叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺或(N’-叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺；所述的有机溶剂为呋喃或二氧六环。

本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物及药效学上可接受载体的各种制剂。