[发明专利]一种改进的盐酸阿考替胺合成方法在审
| 申请号： | 201811605850.9 | 申请日： | 2018-12-27 |
| 公开（公告）号： | CN109608412A | 公开（公告）日： | 2019-04-12 |
| 发明（设计）人： | 李旭光;杨蕾;丁红强;王新军;任立志;崔浩;朱慧峰;罗琦 | 申请（专利权）人： | 开封制药（集团）有限公司;河南辅仁医药科技开发有限公司 |
| 主分类号： | C07D277/56 | 分类号： | C07D277/56 |
| 代理公司： | 郑州联科专利事务所(普通合伙) 41104 | 代理人： | 时立新 |
| 地址： | 475000*** | 国省代码： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 盐酸 脱甲基反应 丙酸酯 酯氨解 合成 二异丙基乙二胺 反应生成中间体 三甲氧基苯甲酸 药物化学领域 后处理 反应溶剂 合成路线 硫氰酸铵 氯化试剂 规模化 可回收 浓盐酸 水合肼 酸催化 酸化制 缩合剂 一锅煮 再利用 环合 收率 酯化 剧毒 改进 节约 | ||
1.一种改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)缚酸剂存在下，2,4,5-三甲氧基苯甲酸和碘甲烷在溶剂中加热搅拌生成中间体2；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、DMF、DMSO中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；
(2)溶剂中，中间体2和水合肼加热搅拌制备中间体3；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、THF、水中的一种或几种；
(3)溶剂中，中间体3在盐酸的催化作用下与硫氰酸铵反应制备中间体4；所述溶剂选甲醇、乙醇、水中的一种或几种；
(4)溶剂中，缚酸剂存在下，中间体4与取代的丙酸酯作用发生环合反应生成中间体5；所述溶剂选甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或几种；所述取代的丙酸酯选3-溴-2-氧代丙酸甲酯、3-溴-2-氧代丙酸乙酯、2-氯-3-氧代丙酸甲酯、2-氯-3-氧代丙酸乙酯中的一种；所述缚酸剂选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；
(5)N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中，加热条件下，中间体5与N,N-二异丙基乙二胺作用生成阿考替胺；阿考替胺在异丙醇溶剂中，浓盐酸酸化制得粗品盐酸阿考替胺6，后经重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述的改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，步骤(1)2,4,5-三甲氧基苯甲酸、碘甲烷和碱的摩尔比为1:1.5～3:1.5～3；反应温度45～80℃，反应时间1～6h。
3.根据权利要求1所述的改进的盐酸阿考替胺合成方法，其特征在于，步骤(5)所述中间体5和N,N-二异丙基乙二胺摩尔比为1:1.0～1.5；反应温度100～135℃，反应时间5～12h。
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