[发明专利]一种改进的盐酸阿考替胺合成方法

说明书

本发明涉及一种改进的盐酸阿考替胺的合成方法，属药物化学领域。以廉价的2,4,5‑三甲氧基苯甲酸（化合物1）为原料，经酯化得中间体2，后者与水合肼反应生成中间体3，中间体3在酸催化下，与硫氰酸铵作用制得中间体4，中间体4与3‑溴‑2‑氧代丙酸酯或2‑氯‑3‑氧代丙酸酯作用环合生成中间体5，中间体5与N,N‑二异丙基乙二胺一锅煮发生酯氨解和脱甲基反应生成阿考替胺，后经浓盐酸酸化制得盐酸阿考替胺6。本发明所采用原料廉价易得，反应溶剂可回收再利用，后处理操作简便，收率及纯度高，尤其是避免了剧毒的氯化试剂和昂贵的缩合剂，且酯氨解和脱甲基反应一步进行，简化了合成路线，节约了成本，利于规模化工业生产。。

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法，属药物化学领域。

背景技术

盐酸阿考替胺，化学名为:N-[2-双(1-甲基乙基)氨基乙基]-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，由日本泽里(Zeria)新药工业株式会社和安斯特莱斯(Astellas)制药公司联合开发的一种新型M1、M2受体拮抗剂，于2013年6月批准上市，成为首个治疗功能性消化不良(FD)的新药，主要用于改善胃动力障碍、胃排空延迟，从而改善FD症状，包括餐后饱胀、上腹胀、早饱等。该药作为世界上第一个治疗FD的药物，受到人们的广泛关注，且市场前景广阔。

目前，合成盐酸阿考替胺的方法有以下报道：专利WO9636619A1首次公开盐酸阿考替胺的化合物结构及其制备方法，该法以2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯为原料，与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行酰胺化反应，第二步进行选择性脱甲基，然后进行酯的氨解和成盐反应，最终得到盐酸阿考替胺。由于脱甲基化反应选择性较差、副产物多，致使反应总产率偏低(35％)。虽然，后期对该路线进行了进一步改进(专利WO9858918A1、WO2006022252A1、CN201180058574)，使总产率略有提高，但是需用到剧毒、腐蚀性强液溴和价格昂贵的三氟化硼、亚磷酸三苯酯、硼酸三苯酯等。此外，反应用到的溶剂沸点较高，后处理繁琐，溶剂回收困难，成本增高，不利于工业化生产。

专利CN201210145398、CN201310713514、CN201310637587、CN201510938183和CN201810422881公开的盐酸阿考替胺制备方法，总产率相对较高，但反应步骤多，在反应过程中，需用到剧毒的、强腐蚀性的二氯亚砜作溶剂，或用到易挥发、强毒性的光气、双光气作反应试剂。在工业使用中具有较大的危险性，并且反应时低温控制较为严格，不利用工业化生产。

专利CN201310526611、CN201410077206、CN201410329900、CN201610696259和CN201611255272公开的阿考替胺和盐酸阿考替胺制备方法，反应路线有了较大缩短，但总产率偏低，且在制备过程中，需用到价格昂贵的缩合剂如：TBTU、HATU、HOBT、EDCI、DIC、DCC等缩合剂，造成后处理繁琐，生产成本增高，不利于工业化生产。

上述各专利描述的制备盐酸阿考替胺的方法，或反应路线长，总产率偏低，不利于工业化生产；或反应过程中应用到剧毒的、强腐蚀性的氯化试剂；或采用价格昂贵的原料以及TBTU、HATU等缩合剂，增加生产成本。鉴于此，研发一种合成路线短，经济实用，利于工业化生产的合成盐酸阿考替胺新方法，才能更好地满足实际生产需要。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术中使用剧毒的氯化试剂和昂贵的缩合剂、原料转化率低、后处理复杂以及生产成本偏高等缺陷，提供了一种改进的制备盐酸阿考替胺的合成方法。

为实现本发明的目的，本发明以廉价的2,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，在具体操作步骤中对反应底物、溶剂、试剂、反应时间、反应温度以及纯化方法等进行了筛选和优化，找到了操作方便，收率高，选择性好、后处理简单、适合工业化生产的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：