[发明专利]一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法，具体来说，涉及11β,17α,21‑三羟基‑6β‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑琥珀酸酯的制备方法。本发明以11β,17α,21‑三羟基‑6‑亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮为原料，通过一系列还原反应、酯化反应、氧化反应、水解反应等得到11β,17α,21‑三羟基‑6β‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑琥珀酸酯。本发明首次公布了该杂质的制备方法，具有合成路清晰、操作简便、制得的产物纯度较高等优点。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法。

背景技术

11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯，是琥珀酸甲泼尼龙的一种杂质，据欧洲药典记载，结构式如下：

琥珀酸甲泼尼龙，结构式如下：

琥珀酸甲泼尼龙为人工合成的糖皮质激素。糖皮质激素扩散透过细胞膜，并与胞浆内特异的受体结合。有抗炎、免疫及抗过敏活性，用于风湿性疾病、胶原疾病、皮肤疾病、过敏症状、眼部疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、水肿状态等的对症治疗，作为免疫抑制剂而治疗肿瘤、休克等。

该杂质对于琥珀酸甲泼尼龙的研究具有重大意义，它可用于琥珀酸甲泼尼龙生产中杂质的定性和定量分析，从而提高琥珀酸甲泼尼龙的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。

为了更好的控制琥珀酸甲泼尼龙产品的质量，保证琥珀酸甲泼尼龙的用药安全性，需要对琥珀酸甲泼尼龙的杂质做方法验证，但目前没有相关报道公布 11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法，因此，有必要对该杂质的合成工艺进行深入研究。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾 -1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法，该方法以11β，17α，21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(式II化合物)为原料，通过一系列还原、酯化、氧化、水解等化学反应制得目标化合物(式I)，其中式II化合物可由氢化可的松经酯化、mannich反应和碳酸钾水解制得，本文不再赘述。具体反应步骤如下：

1)式II化合物在溶剂中被催化发生还原反应，得式III化合物；

2)式III化合物与酯化试剂在溶剂中发生酯化反应，得式IV化合物；3)

式IV化合物在溶剂中发生氧化反应得式V化合物；

4)式V化合物与碱在溶剂中发生水解反应得式VI化合物；

5)式VI化合物与酯化试剂在溶剂中发生酯化反应得式I化合物；

反应的化合物结构式及反应流程如下所示：

上述反应路线中，式II化合物为11β，17α，21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮，式III化合物为11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮，式IV化合物为11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，式V化合物为 11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，式VI化合物为 11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。