[发明专利]一种三甲基丙酮酸的合成方法

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种三甲基丙酮酸的合成方法，该方法工艺反应均为常规操作，设备简单，选用氧化能力适中的硫酸铜做氧化剂，既避免了高锰酸钾氧化剂氧化能力过强过度氧化造成的与产物性质类似的三甲基乙酸产生导致的产物纯度降低的问题，又避免了次氯酸钠氧化剂氧化能力过弱造成的收率低，废水大量产生的问题。最终产物化学纯度可达99.5以上，收率可达到93.7以上，有较好的工业前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种三甲基丙酮酸的制备方法。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus；abbr:HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)。艾滋病人由于免疫功能严重缺损，一些病例可发生Kaposis肉瘤或恶性淋巴瘤。此外，感染单核巨噬细胞中HIV呈低度增殖，不引起病变，但损害其免疫功能，可将病毒传播全身，引起间质肺炎和亚急性脑炎。在世界范围内导致了近1200万人的死亡，超过3000万人受到感染。在2004年，全球估计有3590至4430万人与人类免疫缺陷病毒相伴生存，其中430至640万人属于新发感染病例，另外，有280至350万人死于艾滋病。这些数字并在不断增长中，其中，东亚、东欧、中亚等地区涨幅最快。感染最严重的地区仍然是撒哈拉以南非洲，其次是南亚与东南亚。

阿扎那韦是蛋白酶抑制剂(PI)类的抗逆转录病毒药物。像其他抗逆转录病毒一样，它用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染。阿扎那韦与其他PIs的区别在于，它可以每天给予一次(而不是每天需要多次剂量)，并且对患者的脂质分布(血液中胆固醇和其他脂肪物质的量)具有较小的影响。与其他蛋白酶抑制剂一样，它仅与其他HIV药物组合使用。美国食品和药物管理局(FDA)于2003年6月20日批准阿扎那韦。阿扎那韦是批准用于每日一次给药的第一个PI，并且不会引起脂肪营养不良和升高的胆固醇作为副作用。它也可以不与其他PI交叉耐药。它在世界卫生组织的基本药物清单上，是基本卫生系统所需的最重要的药物。三甲基丙酮酸是制备阿扎那韦的关键中间体。

现有的三甲基丙酮酸主要制备方法是：二氯频那酮在氢氧化钠溶液中保持50-70℃进行水解；进一步经氧化剂在催化剂的作用下，催化氧化得三甲基丙酮酸钠，氧化完成后酸化后得三甲基丙酮酸。氧化体系一般为高锰酸钾氧化法(Kartiried D,Hans D E,Hans Ket al.USP 4,052,460.1977.)和次氯酸钠氧化法(Dennis E.USP4,614,822.1986.)，其中高锰酸钾氧化法，高锰酸钾价格高昂不利于工业化生产，且还原产生大量二氧化锰，提高了后续分离的处理难度，同时由于高锰酸钾的强氧化性，容易导致过度氧化生成与产物性质类似的三甲基乙酸产生，极难分离，造成产物纯度降低，不适合工业化生产；而次氯酸钠氧化法，次氯酸钠在中性或酸性溶液中易分解，但碱性条件下易导致副反应产生，且次氯酸钠氧化能力弱，易导致氧化不完全，从而导致最终产物收率不高，次氯酸钠氧化法需要过量的次氯酸钠使用，易导致高浓度废水的产生。

在总结了国内外相关经验的基础上，为了克服现有技术的不足我们提出了一条新的路线，反应均为常规操作，设备简单。使用硫酸铜做氧化剂，氧化能力适中，价格低廉，避免了副产物的产生。产物化学纯度可达99.5％以上，收率可达到93.7％以上，有较好的工业前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种三甲基丙酮酸合成方法，该方法具有成本低，环境压力小，常温常压下生产安全简便，产率高，利于大规模生产。

一种三甲基丙酮酸的合成方法，方法步骤如下：

1)中间体制备：恒温下，将二氯频那酮依次加入水，氢氧化锂，室温水解反应2小时；

2)氧化剂制备：将硫酸铜和吡啶逐步加入水中，加热搅拌，直至硫酸铜完全溶解，备用；