[发明专利]一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用，所述杂质即为式III化合物。本发明提供的式III化合物可作为仑伐替尼有关物质检测用对照品，用于仑伐替尼原料药或制剂的纯度控制。

技术领域

本发明属于抗甲状腺癌技术领域，具体涉及一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用。

背景技术

仑伐替尼(lenvatinib)是由日本卫材公司开发的一种口服多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，研究表明，除抑制促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，仑伐替尼还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，商品名为Lenvima，用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性、进展性的分化型甲状腺癌(DTC)。在欧盟和日本也将仑伐替尼指定用于治疗分化型甲状腺癌。仑伐替尼结构式如下所示：

发明内容

本发明的目的是提供一种仑伐替尼杂质，即式III化合物。

本发明的另一个目的是提供所述杂质的制备方法。

本发明的最后一个目的是提供所述杂质的应用。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

本发明所述具有式III所示结构的化合物：

本发明所述具有式III所示结构的化合物的制备方法，包括：将式Ⅱ化合物与3-氯-4-氨基苯酚进行反应，得到式III化合物，

其中，式Ⅱ化合物与3-氯-4-氨基苯酚的摩尔比为1：(0.4～0.5)，优选为1：(0.45～0.5)，进一步优选为1:(0.48～0.5)，更优选为1：0.5。

其中，所述反应在碱性条件下进行，碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N,N-二甲基吡啶，优选是氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。

其中，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1：(1～1.3)，优选为1：(1.1～1.2)，更优选是1:1.15。

其中，反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或几种。式II化合物与反应溶剂的比例为1mol：(650～800)ml，优选为1mol：(700～800)ml，进一步优选为1mol：750ml。

其中，反应温度是75～85℃，优选是75～80℃，进一步优选是75℃，反应时间是10～20h，优选12～14h。

其中，所述式Ⅱ化合物由式Ⅰ化合物与氨水进行氨解反应制备得到：

所述氨解反应的反应溶剂是二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种，式Ⅰ化合物和反应溶剂的比例为1g：(2～8)ml，优选1g：(4～6)ml，进一步优选1g：5ml。

式Ⅰ化合物和氨水的比例为1g：(10～30)ml，优选为1g：(15～25)ml，进一步优选为1g：20ml。

所述氨解反应的反应温度是100～120℃，优选105～115℃，进一步优选110℃。所述氨解反应的反应时间是5～12h，优选是6～10h，进一步优选是8h。

所述式I化合物由7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯和二甲基亚砜进行反应制备得到。