[发明专利]一种合成2-(1-烷基-1H-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种合成2‑(1‑R‑1H‑吡唑‑4‑基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的中间体及其制备方法和应用，包括以下步骤：以4‑X‑1‑R‑1H‑吡唑(化合物II)(X为溴或碘；R为甲基、乙基或异丙基)为原料，与2‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与N‑苄基乙醇胺反应生成化合物I；化合物I经过还原、关环一锅法制得化合物VI；最后脱除苄基保护基制得2‑(1‑R‑1H‑吡唑‑4‑基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)(化合物VII)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

吗啉类分子砌块是一类重要的六元氮、氧杂环化合物，以其独特的结构在药物研发中占有重要地位，目前市场上在售的由美国FDA批准的含有吗啉片段的药物有19种之多。吡唑(Pyrazoles)及其衍生物是一类十分重要的五元氮杂环化合物，具有多种生物活性作用，如具有抗肿瘤、抗抑郁、抗病毒、抗血栓等药理活性，吡唑环和吗啉环拼接后组成的分子片段具有比较好的药效活性，因此这一类化合物具有比较好的应用前景。目前2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)的合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

专利WO2008087512报道了含吗啉环片段化合物XV的合成方法：

试剂和条件：(a)正丁基锂，THF，-78℃，1.5h，67％；(b)NaBH₄，0℃，2h，78％；(c)40℃，4days，DMSO；(d)NaOH，H₂O，16h，0℃，两步收率14％；(e)LiAlH₄，THF，reflux，2.5h，59％。

该方法报道了合成含吗啉环取代基的化合物XV的合成工艺。以5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(化合物VIII)为起始原料，先与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应生成化合物IX；化合物IX在NaBH₄作用下反应生成环氧丙烷化合物X；再与正丙胺反应生成化合物XII；化合物XII与氯乙酰氯关吗啉环制得化合物XIV；最后经过LiAlH₄还原羰基制得化合物XV。该合成吗啉环的工艺，整条路线比较长，第三步反应需要4天才能完成，反应较繁琐；且关键步骤第四步在氯乙酰氯作用下关吗啉环结构，此步收率仅为14％，反应中用到氯乙酰氯，环境不友好，不适合工业化生产。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)及其中间体的合成方法，主要解决目前制备方法的技术空白。开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的的合成方法。

以4-X-1-R-1H-吡唑(化合物II)(X为溴或碘；R为甲基、乙基或异丙基)为原料，与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与N-苄基乙醇胺反应生成化合物I；化合物I经过还原、关环一锅法制得化合物VI；最后脱除苄基保护基制得2-(1-R-1H-吡唑-4-基)吗啉(R为甲基、乙基或异丙基)(化合物VII)。

一方面，本发明公开了结构式(I)的化合物：

其中：R为甲基、乙基或者异丙基。

另一方面，本发明提供了化合物I的制备方法，包括：

其中：R为甲基、乙基或者异丙基；X为溴或者碘；

优选的，化合物II和化合物III制备化合物VI的步骤中，碱1选自正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或者异丙基氯化镁/氯化锂络合物；