[发明专利]萘内酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途

说明书

一类萘内酰亚胺‑多胺缀合物及其制备方法及用途，属于药物化学技术领域，所述萘内酰亚胺‑多胺缀合物具有如下结构：，其中R₁为、、、、、、、、、、、,R₂为，n为1或2，X为2、3、4、5或6。本申请以萘内酰亚胺为原料，在其芳环上6‑位引入各种芳环或者芳香杂环，并以碱性含氮小分子修饰内酰亚胺中氮原子，合成新的萘内酰亚胺萘内酰亚胺‑多胺缀合物。该类化合物改善了原有分子萘内酰亚胺的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及萘内酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途。

背景技术

20世纪初，1,8-萘内酰胺(苯并[c,d]吲哚-2(H)-酮)作为一种合成还原染料和有机颜料的中间体被人们所利用。近几年来，萘内酰亚胺因其良好的生物活性逐渐被人们发掘出另一种潜在的应用价值---抗肿瘤试剂。文献报道萘内酰亚胺衍生物不但对多种肿瘤细胞增殖具有抑制作用，还可以有效抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2的活性，调控细胞周期各个环节的起始和进程，从而控制细胞凋亡。同时也有文献等报道萘内酰胺衍生物对抗肿瘤的重要靶点蛋白激酶FGFR1有强烈的抑制作用，因此，类萘内酰胺衍生物在抗肿瘤方面的应用有待进一步开发。同时萘内酰亚胺由于自身的共轭结构，可利用其特殊的光学性质进行细胞定位，发现其做作为药物作用的细胞亚器和靶点，以便研究其作用机制，具有开发成为分子探针的前景。

多胺是一种良好的药物载体，细胞内存在有多胺转运蛋白，可以将多胺修饰的药物运送至细胞内，提高药物的作用靶向性。同时，多胺的自由氮很容易和盐酸结合，形成水溶性的盐酸盐，使药物更好的作用于细胞。

因此，考虑到萘内酰亚胺和多胺的良好的生理活性，设想将两类通过化学键结合起来，形成缀合物，以期得到具有研究价值的抗肿瘤药物或诊断药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种萘内酰亚胺-多胺缀合物、制备方法及其用途。

发明人以萘内酰亚胺为原料，在其芳环上6-位引入各种芳环或者芳香杂环，并以碱性含氮小分子修饰内酰亚胺中氮原子，合成新的萘内酰亚胺-多胺缀合物。该类化合物改善了原有分子萘内酰亚胺的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。

本发明所述的萘内酰亚胺-多胺缀合物为通式如式I所示的化合物或其药用盐：n为1、2或3，其中R₁为R₂为X为2、3、4、5或6。上述萘内酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将化合物4与浓硝酸在冰醋酸中反应得化合物5；

(2)化合物5在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷作用制备化合物6，化合物6中n为1或2；

(3)化合物6在乙腈中与1,4-丁二胺或1,3-二溴丙烷反应，然后用(Boc)₂O保护，制备化合物7，化合物7中n为1或2，m为1或2；

(4)化合物7在甲醇以钯碳还原得到化合物8；

(5)化合物8在甲苯中与芳香醛R₃CHO反应，结束后以硼氢化钠还原，得化合物9；R₃为

(6)将化合物9在无水乙醇中与盐酸反应，得化合物10，X为3或4；

(7)将化合物4在二硫化碳中与乙酰氯作用得化合物11；

(8)将化合物11在乙腈中与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷作用，制备化合物12，化合物12中n为1或2；