[发明专利]一种手性苄醇的制备方法有效
申请号: | 201811624848.6 | 申请日: | 2018-12-28 |
公开(公告)号: | CN109574797B | 公开(公告)日: | 2021-09-17 |
发明(设计)人: | 王方道;王东;王猛;缪华兵;吴伟锋;苏奇峰 | 申请(专利权)人: | 上海彩迩文生化科技有限公司 |
主分类号: | C07C29/145 | 分类号: | C07C29/145;C07C33/46 |
代理公司: | 上海弼兴律师事务所 31283 | 代理人: | 薛琦;郭冉柠 |
地址: | 201202 上海市浦*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 手性 制备 方法 | ||
本发明公开了一种手性苄醇的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤:在惰性气体气氛下,在水中,在β‑环糊精、钌络合物、配体和氢源存在的条件下,将2,2’,4‑三氯苯乙酮进行还原反应,即可;其中,所述的钌络合物为过渡金属催化剂[Ru(p‑cymene)Cl2]2;所述的配体为(R,R,R)‑CrDPEN;所述的氢源为甲酸钠、甲酸钠水合物和甲酸铵中的一种或多种。本发明的制备方法使用两性化物β‑环糊精,其不仅可以继续套用,实现循环使用;还成功地避免了表面活性剂的使用,大大提高反应效率,简化了后处理方法;从而可以高收率和高纯度地得到卢立康唑中间体。本发明的制备方法操作更为简便,收率高,避免了高成本试剂的使用,提高了产品质量,非常适于工业化生产。
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种手性苄醇的制备方法。
背景技术
卢立康唑(Luliconazole)是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物,为拉诺康唑类似物,通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性,降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长。除用于治疗足癣、股癣和体癣外,其还可被开发用于甲癣(灰指甲)治疗,目前也已进入Ⅲ期临床。
卢立康唑最初是由日本农药株式会社(NihonNohyaku Co.,Ltd.)开发。2013年11月,美国FDA批准1%卢立康唑乳膏上市,外用治疗趾间足癣、股癣和体癣,商品名Luzu,首次在北美地区上市。早在2005年4月,卢立康唑就在日本获批上市,商品名为Lulicon。2010年1月和2012年6月又分别在印度和中国上市。与以往的抗真菌外用药相比,卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高,用药周期短(一般药物的一半),疗效好且不易复发,故具有很大的竞争力。随着卢立康唑的药效作用的拓展,将会受到越来越多厂家的青睐,市场潜力巨大。所以优化现有的卢立康唑合成工艺,提高产率,降低成本,具有很大的现实意义和经济价值;同时,设计出更简便易行的大规模生产工艺,取得市场先机,也是研究卢立康唑合成工艺的着眼点之一。
根据最新的文献调研,合成卢立康唑的基本原料是手性Int A(或其相应的衍生物)和咪唑衍生物Int B。
目前,对于手性中间体Int A的合成方法有很多文献参考,主要包括以下几种:
一、BioorganicMedicinal Chemsitry Letters 2005,15,2749-2751公开了一种合成方法,该方法需要使用价格昂贵的手性(-)-DIP-Cl硼试剂,很难实现和产品的分离,给产品纯化造成困难,不合适工业化生产。其反应式为:
二、Journal of Organic Chemistry 2011,76,2115-2122公开了以下合成方法,该方法使用羰基还原酶T。该酶的价格比较高,使用量较大,而且要求底物的浓度低,这样对设备等有一定的要求,给量产带来不利。
三、成都爱斯特公司在中国专利CN103044192中报道了以下方法。该方法在金属催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2和手性配体(S,S)-TsDPEN作用下,通过氢源将酮还原成(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该方法得到的产品不是卢立康唑需要的S型目标分子,而是其相反构型。另外该方法用到表面活性剂,在生产过程中,产生大量泡沫,给后处理带来严重困难,不适合工业化大生产。
其四是中国专利CN106008166中报道的方法。该方法在硼烷络合物和手性配体二苯基脯氨酸醇作用下,选择性的还原得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该方法的催化效率和手性选择性有很大的提高,但是硼烷络合物的使用给大生产带来潜在的危险。
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