[发明专利]一种具有生物活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种具有生物活性的鬼臼毒素衍生物，其分子结构式为：

其中，R为苯基、对甲基苯基或对羟基苯基。

2.制备权利要求1所述的具有生物活性的鬼臼毒素衍生物方法，其特征在于，步骤如下：

(1)把鬼臼毒素溶于四氢呋喃中，反应温度降温至-20℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至-40℃，缓慢滴加N,N-二丁基甲酰胺，滴加完后，保持在-60℃条件下反应20min，然后升温至-40℃，在-40℃条件下反应20min，最后升至0℃，在0℃条件下反应30min，然后倒入冰水中，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到6-醛基-鬼臼毒素；所述的鬼臼毒素与二异丙基氨基锂和N,N-二丁基甲酰胺的投料量摩尔比为1:2:10；

(2)把6-醛基-鬼臼毒素和三乙胺溶入二氯甲烷中，在-5℃条件下缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加完后升至室温，反应2h，TLC监控原料反应完全，加入一定量的水，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸出有机相后得到4-对甲苯磺酸酯基-6-醛基-鬼臼毒素；所述的6-醛基-鬼臼毒素与三乙胺与对甲苯磺酰氯的投料量摩尔比为1:3:2；

(3)在带有分水器的反应瓶中，把4-对甲苯磺酸酯基-6-醛基-鬼臼毒素和无水氯化钙加入无水苯中，再向反应釜内加入苯肼，缓慢升温至回流，反应过程中除去生成的水，反应结束后抽滤反应液，反应液中滴加稀盐酸溶液，逐渐由固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再用碳酸钾溶液调节反应pH为中性，固体完全溶解，再用无水硫酸钠干燥反应液，抽滤后浓缩反应液后经硅胶柱层析分离得到4-对甲苯磺酸酯基-6-苯肼亚胺基-鬼臼毒素；所述的4-对甲苯磺酸酯基-6-醛基-鬼臼毒素与无水氯化钙的投料量质量比为1:1；

(5)把4-对甲苯磺酸酯基-6-苯肼亚胺基-鬼臼毒素和碱性化合物加入DMF中，氮气保护反应体系，加热至80℃，反应5h，TLC监控原料反应完全，蒸出DMF，获得浸膏，向浸膏中加入二氯甲烷，然后用水洗涤三次，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸出有机相后得到1-苯基-8-(3,4,5-三甲氧苯基)-8,8a,11,11a-四氢-1H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌-9(11bH)-酮；所述的4-对甲苯磺酸酯基-6-苯肼亚胺基-鬼臼毒素与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2～4；

(6)把1-苯基-8-(3,4,5-三甲氧苯基)-8,8a,11,11a-四氢-1H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌啉-9(11bH)-酮放入四氢呋喃中，搅拌均匀后加入无水溴化锂，升温至30℃，搅拌均匀后溶液逐渐变澄清；缓慢升温回流至原料反应完全，停止加热，冷却至室温，水洗反应液后减压旋蒸除去四氢呋喃，获得浓缩液，向浓缩液中加入二氯甲烷，室温下边搅拌边加入稀盐酸调节浓缩液pH为3±0.5，萃取，分层；将水相用二氯甲烷萃取后合并有机相，对有机相浓缩，浓缩后加入甲醇，大量固体析出，继续浓缩并加入甲醇，加热回流并搅拌至固体溶解，停止加热；将油浴自然降至室温后用冰水浴冷却，搅拌后过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，抽干后得到8-(3,4,5-三羟基苯基)-11,11a-二氢-8H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌啉-9(8aH)-酮。

3.如权利要求2所述的具有生物活性的鬼臼毒素衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。

4.如权利要求2所述的具有生物活性的鬼臼毒素衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述4-对甲苯磺酸酯基-6-苯肼亚胺基-鬼臼毒素与碱性化合物的投料量摩尔比为1:3。

5.如权利要求2所述的具有生物活性的鬼臼毒素衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，获得浓缩液后，向浓缩液中加入二氯甲烷，室温下边搅拌边加入稀盐酸调节浓缩液pH为3。

6.如权利要求1所述的具有生物活性的鬼臼毒素衍生物在抗肿瘤方面的应用。