[发明专利]一种具有生物活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有生物活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法，该鬼臼毒素衍生物为1‑苯基‑8‑(3,4,5‑三羟基)‑8,8a,11,11a‑四氢‑1H‑[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3‑de]呋喃[3,4‑h]噌啉‑9(11bH)‑酮，该鬼臼毒素衍生物具有良好的水溶性，对正常细胞具有安全性，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用；该鬼臼毒素衍生物的制备方法简单、安全、易于操作和控制。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种具有生物活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法。

背景技术

鬼臼毒素为白色结晶性粉末，是一种木脂类抗肿瘤药物成分，目前依托泊苷和替尼泊苷等鬼臼毒素衍生物已成为临床一线抗肿瘤药物，鬼臼毒素类衍生物抗肿瘤作用机制分为两种：一是抑制微管蛋白的组装并妨碍中期相细胞分裂、二是通过抑制拓扑异构酶II抑制癌细胞DNA复制。临床中依托泊苷和替尼泊苷等鬼臼毒素衍生物用于治疗睾丸癌、小细胞肺癌和白血病等肿瘤疾病。虽然已合成鬼臼毒素类衍生物具有一定的抗肿瘤活性，却存在骨髓抑制、胃肠道反应、水溶性差等问题。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种具有生物活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法，该鬼臼毒素衍生物具有良好的水溶性，对正常细胞具有安全性，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用；该鬼臼毒素衍生物的制备方法简单、安全、易于操作和控制。

本发明的技术方案如下：

一种具有生物活性的鬼臼毒素衍生物，其分子结构式为：

其中，R为苯基、对甲基苯基或对羟基苯基。

上述具有生物活性的鬼臼毒素衍生物的制备方法，步骤如下：

(1)把鬼臼毒素溶于四氢呋喃中，反应温度降温至-20℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至-40℃，缓慢滴加N,N-二丁基甲酰胺，滴加完后，保持在-60℃条件下反应20min，然后升温至-40℃，在-40℃条件下反应20min，最后升至0℃，在0℃条件下反应30min，然后倒入冰水中，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到6-醛基-鬼臼毒素；所述的鬼臼毒素与二异丙基氨基锂和N,N-二丁基甲酰胺的投料量摩尔比为1:2:10；

(2)把6-醛基-鬼臼毒素和三乙胺溶入二氯甲烷中，在-5℃条件下缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加完后升至室温，反应2h，TLC监控原料反应完全，加入一定量的水，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸出有机相后得到4-对甲苯磺酸酯基-6-醛基-鬼臼毒素；所述的6-醛基-鬼臼毒素与三乙胺与对甲苯磺酰氯的投料量摩尔比为1:3:2；

(3)在带有分水器的反应瓶中，把4-对甲苯磺酸酯基-6-醛基-鬼臼毒素和无水氯化钙加入无水苯中，再向反应釜内加入苯肼，缓慢升温至回流，反应过程中除去生成的水，反应结束后抽滤反应液，反应液中滴加稀盐酸溶液，逐渐由固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再用碳酸钾溶液调节反应pH为中性，固体完全溶解，再用无水硫酸钠干燥反应液，抽滤后浓缩反应液后经硅胶柱层析分离得到4-对甲苯磺酸酯基-6-苯肼亚胺基-鬼臼毒素；所述的4-对甲苯磺酸酯基-6-醛基-鬼臼毒素与无水氯化钙的投料量质量比为1:1；

(5)把4-对甲苯磺酸酯基-6-苯肼亚胺基-鬼臼毒素和碱性化合物加入DMF中，氮气保护反应体系，加热至80℃，反应5h，TLC监控原料反应完全，蒸出DMF，获得浸膏，向浸膏中加入二氯甲烷，然后用水洗涤三次，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸出有机相后得到1-苯基-8-(3,4,5-三甲氧苯基)-8,8a,11,11a-四氢-1H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌-9(11bH)-酮；所述的4-对甲苯磺酸酯基-6-苯肼亚胺基-鬼臼毒素与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2～4；