[发明专利]双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法

权利要求书

1.一种双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，其特征在于：该载药微球是中空介孔硅纳米微球物理吸附有机小分子药物后表面包覆聚多巴胺，再接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯，最后二次物理吸附有机小分子药物；其中，所述中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯的结构如下所示：

式中HMSN@PDA代表中空介孔硅纳米微球包覆聚多巴胺，x为5～35的整数。

2.根据权利要求1所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，其特征在于：以载药微球的质量为100％计，该载药微球中聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物占5％～25％、中空介孔硅纳米微球占35％～85％、有机小分子药物占10％～40％。

3.根据权利要求1或2所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，其特征在于：所述有机小分子药物为阿霉素、紫杉醇、泼尼松、喜树碱中任意一种。

4.一种权利要求1所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于该方法由下述步骤组成：

(1)制备中空介孔硅载药纳米微球

将有机小分子药物溶解于pH＝7.4的PBS缓冲液中，并加入中空介孔硅纳米微球，常温搅拌20～40h，离心分离、洗涤、干燥，得到中空介孔硅载药纳米微球；

(2)制备聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球

将中空介孔硅载药纳米微球超声分散于Tris-HCl缓冲液中，并加入多巴胺，常温搅拌2～8h，离心分离、洗涤、干燥，得到聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球；

(3)制备氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球

将聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于无水N,N-二甲基甲酰胺中，并加入3-[(2-氨基乙基)二硫代]丙酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，常温搅拌20～48h，离心分离、洗涤、干燥，得到氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球；

(4)制备溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球

将氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于无水四氢呋喃中，并向其中加入三乙胺和2-溴异丁酰溴，在氮气保护下常温搅拌20～55h，离心分离、洗涤、干燥，得到溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球；

(5)制备载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球

将溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于甲醇和水的混合液中，加入聚乙二醇甲基丙烯酸酯、2,2’-联吡啶、溴化亚铜，在常温下进行原子转移自由基反应，得到载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球；

(6)二次载药

将载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球超声分散于pH7.4的PBS缓冲液中，并加入有机小分子药物，常温搅拌20～40h，离心分离、洗涤、干燥，得到双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球。

5.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述中空介孔硅纳米微球与有机小分子药物的质量比为1:0.4～1。

6.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述多巴胺的加入量为中空介孔硅载药纳米微球质量的的20％～50％。

7.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球中羟基摩尔量与3-[(2-氨基乙基)二硫代]丙酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:0.5～2:1～1.5:1～2。