[发明专利]双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法

说明书

本发明公开了一种双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法。本发明在中空介孔硅纳米微球物理吸附有机小分子药物后表面包覆聚多巴胺，再通过酯化反应引入二硫键和氨基、表面酰溴化，接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯，最后二次物理吸附有机小分子药物，制备成中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球。本发明中空介孔硅可有效地进行药物负载，而聚多巴胺包覆中空介孔硅具有独特的pH及谷胱甘肽响应性，接枝聚乙二醇能提高纳米微球的生物相容性和水溶性。在不同病灶细胞环境下，药物能够根据生理环境变化有效协同地从介孔和聚合物层中缓慢释放，达到靶向治疗的目的。

技术领域

本发明属于材料合成和生物医药技术领域，具体涉及一种具有双重响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药纳米微球及其制备方法。

背景技术

传统地通过静脉注射药物治疗癌症通常会产生治疗效率低和毒副作用等缺点。局部和可控药物释放系统能够有效地增加癌症治疗的效率并且减少毒性化学组分和放射治疗对健康细胞的危害。因此，这种控制药物释放系统在癌症治疗领域中受到广泛关注。其中，介孔硅纳米微球由于其独特的物理化学特性而受到广泛关注，包括较大的表面积、孔体积、均一的孔径和较高的载药量，表面易修饰同时具有良好的稳定性和生物相容性。

多巴胺能够在碱性溶液下发生自聚反应，形成聚多巴胺薄膜，同时薄膜由于表面具有活性官能团而能够有效引入其他官能团。并且，聚多巴胺能够在酸性条件下裂解，从而起到pH敏感开关的作用。聚乙二醇修饰纳米微球能够有效地提高生物相容性。二硫键是一种常用的共价键，可以在体内血液循环的过程中稳定存在，但在一定浓度的还原型谷胱甘肽下二硫键会发生断裂。因此，本发明的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药纳米微球具有pH和谷胱甘肽响应，能够在生理环境下稳定存在，并且能够对病灶细胞进行靶向释放。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种具有pH及谷胱甘肽双重响应性的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，以及该载药微球的制备方法。

针对上述目的，本发明所采用的载药微球是中空介孔硅纳米微球物理吸附有机小分子药物后表面包覆聚多巴胺，再接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯，最后二次物理吸附有机小分子药物；其中，所述中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯的结构如下所示：

式中HMSN@PDA代表中空介孔硅纳米微球包覆聚多巴胺，x为5～35的整数。

上述载药微球中，以载药微球的质量为100％计，该载药微球中聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物占5％～25％、中空介孔硅纳米微球占35％～85％、有机小分子药物占10％～40％。

上述有机小分子药物为阿霉素、紫杉醇、泼尼松、喜树碱等中任意一种。

本发明双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法由下述步骤组成：

1、制备中空介孔硅载药纳米微球

将有机小分子药物溶解于pH＝7.4的PBS缓冲液中，并加入中空介孔硅纳米微球，常温搅拌20～40h，离心分离、洗涤、干燥，得到中空介孔硅载药纳米微球。

2、制备聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球

将中空介孔硅载药纳米微球超声分散于Tris-HCl缓冲液中，并加入多巴胺，常温搅拌2～8h，离心分离、洗涤、干燥，得到聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球。

3、制备氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球