[发明专利]一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法。该胃滞留片包括片芯和外周层，片芯包括以下组分：利伐沙班、卡拉胶、羟丙甲基纤维素、气体发生剂、润滑剂。本发明的利伐沙班胃滞留片在模拟胃液环境中能迅速溶胀，并且能够保持最小直径为19mm以上约4h，使得其不易被胃内容物排走，达到不受进食或食物的影响，同时也保证了利伐沙班在胃部能够充分溶出，同时也有利于药物被近端小肠充分吸收，从而达到生物利用度高的效果。本发明在制备过程中通过两次添加卡拉胶，使得制备得到的利伐沙班胃滞留片在胃液环境中能够迅速溶胀，同时还能保证该胃滞留片在较长的时间内保持在一定直径范围内，从而达到胃滞留的效果。本发明的制备方法简单、条件可控。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种利伐沙班胃滞留片及其制备方法。

背景技术

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一。调查数据显示：我国30～85岁居民中房颤患病率为0.77％。血栓栓塞并发症是房颤致死致残的主要原因，而卒中是最常见的表现类型。房颤是卒中的独立危险因素，罹患房颤可使卒中风险增加5倍，而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高，给患者及社会带来严重经济负担。大量临床研究证实，抗凝治疗在房颤卒中预防中占有重要地位，合理应用抗凝药物可显著降低缺血性卒中发生率，得到国内外众多权威指南的推荐。

新型口服抗凝药物具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。其中，直接Xa因子抑制剂利伐沙班在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞。

利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，化学结构式如下：

是由拜耳医药和强生公司联合研制，于2008年在欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。利伐沙班上市的规格有10mg、15mg和20mg，其中用于房颤的规格为15mg和20mg。

根据利伐沙班的说明书，不管是在空腹还是在饱腹状态下，10mg片剂的绝对生物利用度高(80％～100％)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。而空腹条件下服用20mg片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为66％。利伐沙班20mg片剂与食物同服之后，和空腹服药相比，平均AUC提高39％，Cmax升高76％，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。因此，利伐沙班15mg和20mg片剂应与食物同服。

另外，利伐沙班的吸收还取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班在近端小肠释放时，AUC、Cmax分别会降低29％、56％。当利伐沙班在远端小肠或升结肠中释放时，AUC及Cmax进一步降低。因此，应避免在胃远端进行利伐沙班释放，这可能会导致吸收及相关药物吸收的降低。

胃滞留给药系统能有效延长药物在胃液中滞留时间，改善吸收，提高生物利用度，是目前口服缓释制剂的一个研究热点。将利伐沙班开发成胃滞留片，有望打破目前利伐沙班15mg和20mg片剂应与食物同服的限制。

然而，研究表明，食物也会影响胃滞留制剂的性能。Meka等^[1]研究了进食与禁食状态下制剂的滞留情况，发现志愿者在摄入高热量食物之后，胃滞留制剂的滞留时间长达6h，而在禁食状态下仅为2h。

由于利伐沙班属于BCS II类，低溶解度，高渗透性，其溶解度极差，在水和pH＝1～9的范围内几乎不溶或不溶，在多种有机溶剂中(如：乙醇、丙酮、聚乙二醇等)仅微溶，被吸收的速度取决于其溶解的速度，因而其在胃中需要较长的停留时间。

因此，将利伐沙班制备成不受食物影响的胃滞留片仍然存在较大的难度，目前，国内外还没有关于利伐沙班胃滞留片的相关研究。

参考文献：