[发明专利]一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）式Ⅱ化合物为起始物料，使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑为缩合剂，在一定温度下与N,N二乙基乙二胺反应得到化合物Ⅲ；

（2）在步骤（1）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与5-氟吲哚-2-酮在一定温度下反应，得到化合物Ⅳ；

（3）在步骤（2）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与L-苹果酸在一定温度下反应，得到化合物Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，步骤（1）是在溶剂中进行反应，所述溶剂选自醚类有机溶剂、腈类有机溶剂中的一种或几种或者所述醚类有机溶剂选自乙醚和四氢呋喃或者所述腈类有机溶剂选自乙腈、苯腈、苯乙腈或者步骤（1）中的溶剂优选为乙腈。

3.根据权利要求2所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，其中步骤（1）是在缩合剂的存在下进行反应或者所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺中的一种或几种或者步骤（1）的缩合剂优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑。

4.根据权利要求3所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）反应所需的温度为20-40℃，

其中步骤（1）反应时间为1-3小时，

其中步骤（1）化合物Ⅱ与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑的摩尔比为1：（1.1-1.4）：（1.1-1.4）。

5.根据权利要求4所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，其中步骤（1）化合物Ⅱ与N,N二乙基乙二胺的摩尔比1：（1-2）；

其中步骤（1）化合物Ⅱ与N,N二乙基乙二胺反应所需的温度为20-40℃；

其中步骤（1）反应时间为2-4小时。

6.根据权利要求5所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，其中步骤（2）是在步骤（1）所得反应液中进行的；其中步骤（2）是在碱存在的条件下进行或者所述碱是有机碱或无机碱或者所述的碱为有机碱或者所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种或者所述有机碱优选三乙胺。

7.根据权利要求6所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，其中步骤（2）化合物5-氟吲哚-2-酮与化合物Ⅱ的摩尔比为（0.9-1.0）：1；

其中步骤（2）反应温度为55-65℃，

其中步骤（2）反应时间为1-3小时。

8.根据权利要求8所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，其中步骤（3）是在步骤（2）所得反应液的基础上，加入醇类有机溶剂或者所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或者醇类有机溶剂优选甲醇。

9.根据权利要求9所述的高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，其中步骤（3）化合物L-苹果酸与化合物5-氟吲哚-2-酮摩尔比为（3-4）：1,其中步骤（3）反应温度为55-65℃，其中步骤（3）反应时间为0.5-1.5小时。