[发明专利]一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）式Ⅱ化合物为起始物料，使用1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1‑羟基苯并三唑为缩合剂，在一定温度下与N,N二乙基乙二胺反应得到化合物Ⅲ；（2）在步骤（1）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与5‑氟吲哚‑2‑酮在一定温度下反应，得到化合物Ⅳ；（3）在步骤（2）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与L‑苹果酸在一定温度下反应，得到化合物Ⅰ；提供至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。反应路线操作时间短，反应操作简单，反应体系稳定，产物收率较高，产物纯度较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)化学名：N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 (2S)-羟基丁二酸盐，结构式为：

苹果酸舒尼替尼是一种口服的、多靶点受体酪氨酸激酶(receptor tyrosinekinases)抑制剂，临床上用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌。它能抑制体内多种受体酪氨酸激酶的磷酸化作用，特别是对与肿瘤相关的受体酪氨酸激PDGFR、RET、KIT等以及PDGFRβ和VEGFR2依赖的肿瘤血管生长因子显示很强的抑制作用，对于肿瘤生长、肿瘤细胞表达和肿瘤转移显示抑制作用。在化疗或放疗的同时加用舒尼替尼有助于增强化疗和放疗的抗肿瘤疗效，因此在临床上有很好的应用前景。

目前，文献中公开的舒尼替尼及苹果酸舒尼替尼制备方法如下：

一、CN104744442（江苏豪森药业股份有限公司）采用以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始物料在有机溶剂的环境中，经过羰基二咪唑（CDI）活化羰基，加入催化剂，在合适的温度下与N,N-二乙基乙二胺反应，得到中间体，再与5-氟吲哚-2-酮得到苹果酸舒尼替尼，再与苹果酸成盐，得到苹果酸舒尼替尼。

此方法合成中间体时，反应时间较长，且后处理较为繁琐，需要脱溶、萃取、碱洗、盐洗、无水硫酸钠干燥，然后再脱溶，操作时间较长，过程繁琐，不利于工业化生产。该方法的反应路线如下所示：

二、CN1789264A与CN1439005A文献制备方法中，所制备的舒尼替尼晶体颗粒态小，很难过滤，不利于工业化生产，需要制备成苹果酸舒尼替尼，所示的合成路线如下：

目前现有的方案均不理想，因此，迫切的需要一种新的方案解决该技术问题。

发明内容

本发明正是针对现有技术中存在的技术问题，提供一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，该方案提供至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。反应路线操作时间短，反应操作简单，反应体系稳定，产物收率较高，产物纯度较高，适于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）式Ⅱ化合物为起始物料，使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑为缩合剂，在一定温度下与N,N二乙基乙二胺反应得到化合物Ⅲ；

（2）在步骤（1）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与5-氟吲哚-2-酮在一定温度下反应，得到化合物Ⅳ；

（3）在步骤（2）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与L-苹果酸在一定温度下反应，得到化合物Ⅰ ；