[发明专利]一种特力列汀中间体的工业化生产方法

权利要求书

1.一种特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)原料N-Boc-羟基脯氨酸在催化剂存在下，用氧化剂将N-Boc-羟基脯氨酸氧化；

(2)氧化反应结束后用水淬灭，水相单独进废水处理管道进行处理，有机相浓缩得产品N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸粗品，可直接用于下一步反应；

(3)N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸在溶剂中，催化剂催化、缩合剂活化条件下，与四氢噻唑反应，得到目标产物(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯粗品；

(4)步骤(3)中得到的粗品，用混合溶剂对其重结晶，得到高纯品。

2.如权利要求1所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中氧化剂选自三氯异氰尿酸、次氯酸钠、双氧水或空气。

3.如权利要求1所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂选自四甲基哌啶氮氧化物。

4.如权利要求1所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中N-Boc-羟基脯氨酸、氧化剂和催化剂的摩尔比为1:0.5～10:0.005～0.05。

5.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中的缩合剂选自EDC盐酸盐或DCC。

6.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中的催化剂选自4-二甲氨基吡啶。

7.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、四氢噻唑、催化剂、缩合剂的摩尔比为1:1.0～1.5:0.01～0.05:1.0～3.0。

8.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；步骤(3)中有机溶剂质量为N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸质量的7～15倍。

9.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中混合溶剂为乙酸乙酯+正己烷、乙酸乙酯+环己烷或乙酸乙酯+石油醚；所述步骤(4)混合溶剂中乙酸乙酯的含量为20～50％。

10.如权利要求9所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中混合溶剂与粗品质量比为1：0.2～1。