[发明专利]一种特力列汀中间体的工业化生产方法

说明书

本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及一种特力列汀中间体(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法，包括如下步骤：原料N‑Boc‑羟基脯氨酸在催化剂存在下，用氧化剂将N‑Boc‑羟基脯氨酸氧化；反应结束后用水淬灭，水相单独处理进废水处理管道进行处理，有机相浓缩得产品N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸溶液。在催化剂、缩合剂活化条件下，与四氢噻唑反应，得到目标产物(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯粗品。粗品经混合溶剂对其重结晶得到成品。与现有的工艺比较，本发明提供的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯，纯度大于99%，未知单一杂质小于0.3%，且三废处理达标。

技术领域

本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及一种特力列汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法。

背景技术

(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯是合成特力利汀的重要中间体之一。特力利汀为DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物，由Mitsubishi Tanabe/田边三菱开发，于2012年6月9日获得日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，商品名为而在中国、欧洲(临床I期)及美国(临床II期)，尚处在临床阶段。在研发过程中，MitsubishiTanabe申请了化合物专利后，相继申请了盐类、晶型及其制备方法、溶剂合物、适应症和联合用药等方面的专利，继而对制剂进行了保护。

在中国，的国际专利申请全部进入中国国家阶段，在国内专利申报还在研究范围内，远达不到工业化生产的要求，且其产量及产品品质均达不到原料药生产的要求，高品质的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在国内产业化企业还是很少，其研究市场巨大。该项目主要研究(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯合成工艺路线的选择、分析方法的建立、杂质研究等技术。通过合成工艺路线的筛选确定最佳的合成工艺路线，通过不同去除杂质方法的筛选来保证产品质量达到高端要求，通过对分析的建立来控制整个生产过程，保证产品品质。将其产业化，并通过申请专利保护产业化工艺路线。

发明内容

本发明主要是针对目前现有(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯生产工艺过程中，中间体生产工艺不稳定，产品后处理复杂，较难得到优级品，且废水不易处理等一系列问题，提供了一种(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种特力列汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法，包括如下步骤：

(1)原料N-Boc-羟基脯氨酸在催化剂存在下，用氧化剂将N-Boc-羟基脯氨酸氧化；

(2)氧化反应结束后用水淬灭，水相单独进废水处理管道进行处理，有机相浓缩得产品N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸，可直接用于下一步反应；

(3)N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸在溶剂中，催化剂催化、缩合剂活化条件下，与四氢噻唑反应，得到目标产物(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯粗品；

(4)步骤(3)中得到的粗品，用混合溶剂对其重结晶，得到高纯品。

优选的，所述步骤(1)中氧化剂选自三氯异氰尿酸、次氯酸钠、双氧水或空气。

优选的，所述步骤(1)中催化剂选自四甲基哌啶氮氧化物。