[发明专利]一种己酮可可碱回收品的精制方法

说明书

本发明公开了一种己酮可可碱回收品的精制方法，能降低己酮可可碱回收品中杂质含量，使回收品经精制后最大单杂降低到0.1％以下，总杂0.5％以下，满足成品己酮可可碱的标准，提高整体收率，降低反应成本。该精制方法含有如下步骤：(1)加热条件下将己酮可可碱回收品加入水，溶解，加碱性液体调pH值10‑14，加入还原剂，保温，之后降温过滤得碱性溶液；其中，己酮可可碱回收品中单杂5％，总杂10％；(2)将步骤(1)得到的碱性溶液与有机溶剂A充分混合后静置分层，蒸去有机相后得到粘稠液体；(3)加有机溶剂B溶解上述粘稠液体，加入活性炭，保温后过滤活性炭，滤液降至20℃以下后滤料并烘干，得到己酮可可碱。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种己酮可可碱回收品的精制方法。

背景技术

己酮可可碱(Pentoxifylline)为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，具有扩张脑血管及外周血管的作用，改善脑和四肢的血液循环。此外还能改善缺氧组织的氧化能力。主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗，还可用于治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎、下肢静脉溃疡等疾病，临床用药广泛。

己酮可可碱是由可可碱和卤代己酮缩合得到粗品，再经无水乙醇加炭处理后得成品。由于己酮可可碱在无水乙醇中微溶，大量的己酮可可碱析出后，尚有部分己酮可可碱溶于无水乙醇中(称为母液)，将处理后的母液蒸去乙醇后浓缩得到己酮可可碱回收品。母液中己酮可可碱含量约0.2-0.5％。为了提高收率，减少浪费，可将己酮可可碱回收品经过精制得到合格成品。

发明人现在使用的现有技术为将己酮可可碱回收品加乙醇溶解，加碳保温后热滤再结晶的方法进行精制，但由于己酮可可碱回收品杂质含量高，经过一次精制后质量无法合格，国家药典规定成品己酮可可碱质量标准为单杂小于0.1％，总杂小于0.5％。发明人通过实验证明，同一己酮可可碱回收品(最大单杂4.96％，总杂9.61％，HPLC测定结果见附图1)，用上述方法精制4次后最大单杂降为0.55％，总杂1.69％(HPLC测定结果见附图2)，无法达到药典质量要求。说明此方法对于己酮可可碱回收品的精制并不适用。而采用本发明的方法进行精制，单杂由4.96％降为0.1％以下，总杂由9.61％降为0.5％以下。

由于未检索到关于己酮可可碱及其回收品精制方法的相关文献，基于己酮可可碱与可可碱均属于黄嘌呤类物质，性质相似，可参考可可碱精制方法进行操作。

CN101896484B提供了一种精制可可碱的新方法，其特征在于可可碱粗品溶液通过加入碱如氢氧化钠溶液溶解，脱色，过滤；还原剂视情况加入滤液中，再于60-80℃酸化至pH值为5-6，过滤并干燥得可可碱成品，符合药典标准要求。

CN108164530A公开了一种可可碱的环保精制方法，包括如下步骤：(1)粗品溶解制钠盐，(2)脱色，(3)酸化析晶。通过氢氧化钠溶液的加入使可可碱粗品中的可可碱转化为钠盐，并滤除不溶性杂质；再通过脱色剂的使用来保证脱色效果，除去色素杂质；然后通过酸化时pH值的控制来减少结晶母液中可可碱的残留率，并提高析出晶体中可可碱的纯度，所得成品可可碱符合药典标准要求。

由上述专利可见，黄嘌呤类产品的精制主要采用碱性环境下溶解加碳及还原剂脱色，再酸化结晶得成品，发明人应用上述两个方法进行己酮可可碱回收品的精制，单杂无法达到0.1％以下。

采用上述精制方法对其中的杂质去除效果不佳，数次精制后仍无法达到药典中的成品标准。

发明内容

本发明针对现有工艺的不足，开发了一种己酮可可碱回收品的精制方法，能够降低己酮可可碱回收品中的杂质含量，使回收品经精制后单杂降低到0.1％以下，总杂0.5％以下，满足成品己酮可可碱的质量标准，提高工艺整体收率，降低反应成本。

本发明提供一种己酮可可碱回收品的精制方法，含有如下步骤：