[发明专利]一种头孢西酮钠的制备工艺

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种头孢西酮钠的制备工艺。以3,5‑二氯吡啶酮乙酸和特戊酰氯为原料合成混合酸酐，再与7‑氨基头孢烷酸和巯基四氮唑生成的中间体反应，经成盐得到头孢西酮钠。本发明在3‑取代中使用混合溶剂，使反应更加平稳柔和，减少副产物的产生，在酰化反应中使用混合酸酐，活性高，有利于7‑位酰化反应进行，所得头孢西酮钠收率和纯度均较高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢西酮钠的制备工艺。

背景技术

头孢西酮于20世纪70年代末，由EMerck，Darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。头孢西酮钠的化学名称为：(6R，7R)-3-(5-甲基-1，3， 4-噻二唑基-2-巯甲基)-7(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，其结构式如下：

头孢西酮钠的合成方法主要有以下几种

(1)直接合成法。专利CN101584671B以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，与3，5-二氯吡啶酮乙酸发生酰胺化反应，然后与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑 (MMTD)反应合成头孢西酮钠。合成路线如下式 所示：

该路线用到价格昂贵的缩合剂DCC，同时需要无水条件反应，不适合工业化生产。另外有技术采用7-ACA先与MMTD反应，再与3，5-二氯吡啶酮乙酸反应合成头孢西酮钠，但羧酸参与竞争反应导致收率较低，且容易产生副产物。

专利CN108084213A用3，5-二氯吡啶酮乙酸乙酯代替3，5-二氯吡啶酮乙酸，解决了羧基参与竞争反应的问题，提高了收率，但是3，5-二氯吡啶酮乙酸乙酯原料不易得且价格昂贵，不适合工业化生产。

专利CN106967092A以去乙酰氧基7-ACA为原料，先与3，5-二氯吡啶酮乙酸反应，再与N-溴代琥珀酰亚胺进行取代，最后与MMTD反应得到头孢西酮钠，改反应存在溴代反应的选择性问题，产品纯度得不到保障。

(2)酰氯法。CN104230958A使用3，5-二氯吡啶酮乙酸为原料，与三氯乙酰氯反应生成混合酸酐，然后与7-ACA反应生成7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-2 乙酰胺)-头孢烯酸，最后与5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑合成头孢西酮。合成路线如下式 所示：

该路线克服了现有技术中原料来源及反应条件的不足，但收率和纯度仍不理想。

(3)活性酯法，专利CN105017285B公开了一种使用3，5-二氯吡啶酮乙酸与5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑合成活性酯，然后与7-ACA反应生成头孢西酮钠的方法。合成路线如下式 所示：

专利CN105017286以GCLE为原料，与MMTD反应得到GTDE，然后脱除对甲氧基苄基和苯乙酰基得到7-TDA，7-TDA与活性酯反应得到头孢西酮钠。活性酯反应活性高，但稳定性差，不易保存，反应必须连续进行，工业生产操作困难。

发明内容：

为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种头孢西酮钠的制备工艺，与现有技术相比，本发明提供的头孢西酮钠的合成方法原料廉价易得、反应条件温和、无需特殊设备，适合工业化生产，所得产品收率和纯度较高。

本发明提供的头孢西酮钠的制备工艺，按以下步骤进行：

(1)在碳酸二甲酯溶剂中加入MMTD和7-ACA，并加入另一种溶剂，缓慢加入催化剂，控温20～30℃反应，反应结束后滴加一种碱调节PH，降温析晶，得到7-TD A；