[发明专利]一种3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种合成3‑n‑丁基‑l(3H)‑异苯并呋喃酮的方法，首先将格氏试剂与路易斯酸混合，再将邻甲酰基苯甲酸加入到反应体系中，经酸性试剂调节pH至酸性，使用有机溶剂萃取，浓缩除去有机溶剂，得到3‑n‑丁基‑l(3H)‑异苯并呋喃酮，该方法操作简单，不经繁琐的后处理过程，所得产品纯度高，成本低廉，具有一定工业化前景。

技术领域

本发明涉及一种用于制备抗缺血药物3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的合成工艺，属于医药领域。

背景技术

3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取的一种挥发油的主要成分，也可以人工合成；临床研究结果显示，3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进神经功能缺损的改善。临床主要用于治疗急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。

由于3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮为液体挥发性油，不能用常规的重结晶方法纯化。现有的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮制备方法主要是首先制备得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，再经过减压蒸馏得到成品，纯度最高仅能达到98％左右，HPLC检测杂质的个数偏多，而且颜色较差。或者单独采用柱层析分离的方法纯化3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮，得到的3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮产品颜色为淡黄色，有较多混悬不溶物的存在，且HPLC显示含有多个杂质峰。现有的一些制备工艺如下所述：

王之建等人(CN101962374)使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后者经硼氢化钠还原后环合完成3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的制备。虽然该方法使用的原料易得，但是反应过程中会产生众多杂质，因此最终产品3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮需要在高温、高真空(180-185℃/1mmHg)下多次进行减压蒸馏进行纯化，因此工业化生产难度很大。该工艺具体合成路线如下所示：

李绍白报道以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐为起始原料制备3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的合成路线(兰州大学学报-自然科学版，1990,26,118-119)。方法首先将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水硫酸钠存在下加热至300℃的高温制备3-丁烯苯酞，随后以Pd/C作为催化剂对3-丁烯苯酞进行氢化。由于该制备方法涉及到300℃高温，因此不利于工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示：

Nakai Ryozo(专利JP0469325)和张奕华(《中国药科大学学报》，2008,39,392-397、Bioorg.Med.CHem.Lett.,2011,21,4210-4214、Org.Biomol.Chem.,2011,9,5670-5681)报道使用邻甲酰基苯甲酸为原料，通过和格氏试剂n-BuMgBr进行加成反应后酸化制备3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮。该方法虽然操作简单，但是报道的收率差别大，特别值得提出的是报道的方法以低闪点的乙醚为溶剂，产品为油状物质，无法通过重结晶方法进行纯化，产品需要通过多次柱层析或高温高真空蒸馏方法进行纯化，这在工业化放大生产过程中需要使用大量的有毒化学试剂，容易造成环境的污染，难以实现工业化，该方法仅适用于实验室制备研究用的样品。该工艺具体的合成路线如下所示：

邱小龙等(专利CN 105884726 A)也使用邻甲酰基苯甲酸为原料，通过和格氏试剂n-BuMgCl进行加成反应后，调酸后得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮产品，然后用碱性物质水解处理，再调酸后析出固体，过滤，得3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮中间体；反复重复上述调酸调碱过程，最后关环、减压脱除溶剂得到3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮。该方法后处理过程复杂，反复重复调酸、调碱、过滤等过程，收率很低，费时费力。该工艺具体的合成路线如下所示：