[发明专利]合成索非布韦关键中间体的方法

说明书

本发明提供了一种合成索非布韦关键中间体的方法。合成索非布韦关键中间体的方法，包括以下步骤：在微波反应器中加入醇和原料化合物；体系缓慢升温至第一温度，开启所述微波反应器并调节功率至第一功率进行反应；反应结束后浓缩，然后降温至第二温度，搅拌、抽滤得到所述索非布韦关键中间体。本申请提供的合成索非布韦关键中间体的方法，反应效率高，副产物少、收率高，降低后处理难度，减少对环境的污染，分离纯化操作简便。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种合成索非布韦关键中间体的方法。

背景技术

索非布韦是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗慢性丙肝的药物。在其合成过程中，N⁴-苯甲酰-2’-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃基胞苷是其关键中间体。

现有技术中有多种合成该关键中间体的方法，例如：以胞嘧啶核苷为起始原料合成该关键中间体，合成路线如下式所示：

上述路线采用选择性苯甲酰化、醇羟基保护、氧化、加成、脱保护、保护反应将胞苷氨基转化为尿苷羰基。该反应中使用1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷对糖苷上的羟基进行保护，完成甲基取代后使用TBAF进行脱保护得到SF-2。该步脱保护收率仅为61％，对整体收率有较大影响。

目前，大多数合成方法主要也都是采用1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷对糖苷上的羟基进行保护，完成甲基取代后再使用TBAF进行脱保护。该方法脱保护收率通常在40～70％之间，处于低收率水平，且生产成本高，对环境有一定的污染。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种合成索非布韦关键中间体的方法，所述方法反应效率高，副产物少、收率高，降低后处理难度，减少对环境的污染，分离纯化操作简便。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种合成索非布韦关键中间体的方法，包括以下步骤：

A.在微波反应器中加入醇和原料化合物，所述原料化合物的结构式为：

B.体系缓慢升温至第一温度，开启所述微波反应器并调节功率至第一功率进行反应；

C.反应结束后浓缩，然后降温至第二温度，搅拌、抽滤得到所述索非布韦关键中间体，所述索非布韦关键中间体的结构式为：

采用微波水解的方法，摒弃传统的碱性脱保护反应体系，采用微波水解手段，使得反应物分子在高频电场作用下，从原有的随机分布状态转向依照电场的极性排列取向，而高频电场的频率不断发生变化，使得其排列取向随之发生变化，在这一过程中造成分子的运动并发生相互摩擦，使得介质温度升高。基于此，缩短反应时间，提高反应收率，降低生产成本及对环境的污染，得到高质量的索非布韦关键中间体N⁴-苯甲酰-2’-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃基胞苷。

优选地，所述步骤A中还加入乙酸。

在反应体系中加入乙酸，有助于原料在相对温和的条件下反应，提升反应效率和收率。

优选地，所述醇与所述原料化合物的体积重量比为1.5-2.0mL:1g。

对原料的使用量的限定，有利于进一步提高反应收率。

优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。

对醇的优选，主要是为了提供合适的质子溶剂，提高反应效率和收率。

优选地，所述第一温度为50-90℃。