[发明专利]一种米力农的合成方法

说明书

本发明公开了一种米力农的合成方法，属于药物合成技术领域。该方法以1‑(4‑吡啶基)‑2‑丙酮为原料与2‑氰基‑3‑二甲胺基丙烯酰胺在碱性条件下加热反应，得米力农。该合成米力农的方法，操作简便，安全性高，收率高，适合工业化放大生产。所得高纯度的米力农成品，外观及纯度均达到标准。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米力农的合成方法。

背景技术

米力农(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS号为：78415-72-2，系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，并于1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售，临床上用其乳酸盐，主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。其化学结构如下所示：

米力农系非洋地黄、非儿茶酚胺类强心药，是磷酸二酯酶抑制剂代表药，为氨力农(Amrinone)的同系药物，它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDE III)，改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩张血管等方面正在发挥越来越重要的作用。其效力比氨力农强10～30倍，而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。

目前报道的关于米力农的合成工艺主要有以下几类方法：

第一类方法是采用“直线式”合成路线(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：首先以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，该步反应可以通过两条路径实现，第一条路径是在正丁基锂或苯基锂条件下与乙酸乙酯反应。第二条路径是4-甲基吡啶和乙酰氯在室温下反应16h。之后1-(4-吡啶基)-2-丙酮与原甲酸三烷基酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应后再与α-氰基乙酰胺或丙二腈经“一锅煮”反应得到米力农粗品，再通过重结晶得到注射级的精品米力农。“直线式”合成路线，路线较长，1-(4-吡啶基)-2-丙酮的利用率较低，导致其生产成本较高；在最后环化步骤中，所应用的丙二腈毒性较大。

第二类方法是采用“汇聚式”合成路线(如Heterocycles,Vol.23,NO.6,1985,1479-1482，CN103664773A等)：该路线同样以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯为原料制备出α-乙氧基亚甲基丙二腈，最后将1-(4-吡啶基)-2-丙酮和α-乙氧基亚甲基丙二腈反应制备出米力农粗品，通过重结晶得到精品米力农。此方法得到的粗品颜色发红，需要三次精制得到最终成品，总收率只有38％左右，与其他路线的70％的收率相比并无明显优势。

第三类方法则是专利CN105037261B公开的以丙酮与甲酸乙酯为起始物料，在碱性条件下缩合后，与α-氰基乙酰胺环合后经NBS溴代制得关键中间体，最后与1-吡啶硼酸进行Suzuki偶联反应合成米力农。该工艺在溴代反应中应用到毒性较大的二氯乙烷作为反应溶剂。此外，文献Adv.Synth.Catal.,2010,352,3255-3266公开了该方案通过一步直接偶联反应合成米力农反应性能较差的依据，作者则以苄基对羟基进行保护后再偶联，最后氢解脱苄基制得米力农成品，使得反应步骤延长，同样不适合工业化放大生产。