[发明专利]一种环黄芪醇晶型E及其制备方法

说明书

本发明属于有机化学药物制备技术领域，提供了一种环黄芪醇晶型E及其制备方法与应用。本发明提供的环黄芪醇晶型E具有更高的纯度与更好的化学稳定性，该晶型E做成药物制剂时将会有更好的溶出释放行为，同时本发明的环黄芪醇的制备方法简单方便易于产业化，生产适应性强。

技术领域

本发明属于有机化学药物制备技术领域，具体涉及一种环黄芪醇晶型E及其制备方法与应用。

背景技术

黄芪甲苷(astragaloside IV)是中药黄芪的代表性皂苷成分，而环黄芪醇(cycloastragenol，CAG)是黄芪甲苷的皂苷元。环黄芪醇是黄芪甲苷在肠道内的主要水解代谢产物和吸收入血成分，具有相对较小的分子质量和较强的亲脂性，有利于生物膜渗透和胃肠道吸收而达到更好的生物利用度。大量现代医学研究证明，黄芪甲苷能通过增强机体清除氧自由基能力、抑制过氧化反应、减轻神经元钙超载等途径减轻缺血再灌注脑组织的损伤。美国Geron生物技术公司研究发现，CAG具有显著的端粒酶激活作用，美国RevGenetics营养保健品公司也通过研究证实，CAG是功能性化妆品和营养性食品的原料之一，而且是目前惟一一个可在人体细胞中激活端粒酶的原料，是一种具有开发前途的抗衰老物质。现有市售的环黄芪醇为无味、无定型白色粉末，其结构如式1所示：

目前，通常采用化学法水解黄芪甲苷来制备环黄芪醇，但是，黄芪甲苷上的三元环结构及其不稳定，易生成较多副产物。中国专利CN104817610A使用硫酸酸解黄芪甲苷制备环黄芪醇，但是其反应需要耐高温高压的反应釜，并且其终产物的提纯步骤复杂；中国专利CN103880910A报道了采用氧化还原的方法制备环黄芪醇，但其工艺也相对复杂；此外专利CN105734109A及专利CN105566434A均使用了多种水解酶复合的形式水解黄芪甲苷制备环黄芪醇。但是现有技术制备得到的环黄芪醇都为无定形的白色粉末，环黄芪醇由于其特殊的结构性质，使其化学稳定性较差，制备过程中条件的变化会对其理化性质有很大影响；另外其溶解特性差、体内生物利用度较低的弊端极大的限制了其作为药物的应用开发及推广。为了解决现有的环黄芪醇无定形粉末的弊端，研究者在不断的探索用于制备具有稳定理化性质的环黄芪醇系列化合物。众所周知，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方面可能会有有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。但是现有文献对于环黄芪醇相关晶型的研究尚未报道。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，制备具有优异溶解特性、生物相容性及化学稳定性的化合物晶型对于拓展环黄芪醇的医药应用具有重要的意义。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种环黄芪醇晶型，命名为晶型E，该晶型纯度高、化学稳定性好。

本发明的第二个目的在于提供一种环黄芪醇晶型E的制备方法，该方法工艺简便、适合工业化生产。

本发明的第三个目的在于提供含有环黄其醇晶型E的药物组合物及该晶型在制备治疗疾病的药物中的用途。

本发明的具体技术内容如下：

本发明第一方面，一种环黄芪醇晶型E。

优选的，所述的环黄芪醇晶型E，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.35±0.2°，5.08±0.2°，6.69±0.2°，13.42±0.2°，13.50±0.2°，15.14±0.2°处有衍射峰。

优选的，所述的环黄芪醇晶型E，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.35±0.2°，5.08±0.2°，6.69±0.2°，10.02±0.2°，13.42±0.2°，13.50±0.2°，15.14±0.2°，15.74±0.2°，16.09±0.2°，17.21±0.2°，18.41±0.2°处有衍射峰。