[发明专利]一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法。该方法为：香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：本发明工艺合理，操作简单，成本低，反应收率较高。

技术领域：

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术：

小分子化合物厄洛替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制物，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争 性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下有增殖信号传导， 抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。厄洛替尼 也是另一个用于NSCLC治疗的酪氨酸激酶抑制剂。盐酸厄洛替尼主要用于局部晚期或转移 性非小细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。目前该药物中间体(结构Ⅰ)的主要合成 路线有两种：

方法一：以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始物料，经醚化，硝化，还原，环合4步得到产 品，合成路线如下式所示：

该路线缺点为所用起始物料及还原所用钯碳价格昂贵，成本高。

方法二：以3,4-二羟基苯甲醛为起始物料，经醚化，醛基变腈基，硝化，酰胺化，还原， 环合6步得到产品，合成路线如下式所示：

该路线缺点为还原所用钯碳昂贵，环合温度高，条件剧烈，且产品总收率低，成本高。

发明内容：

本发明的目的是针对上述存在的问题一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，该方法工艺 合理，操作简单，成本低，反应收率较高。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，该方法为：

香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述脱甲基反应中，试剂为三氯化铝或者三溴 化铝或者三碘化铝，优选三氯化铝；反应催化剂为吡啶或者三乙胺，优选吡啶。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述醚化反应中，反应溶剂为DMF或者乙腈或 者丙酮，优选DMF；反应所用试剂为2-氯乙基甲基醚或者2-溴乙基甲基醚，优选2-氯乙基甲 基醚；反应所用缚酸剂为碳酸钾或者碳酸钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾，优选碳酸钾。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述醛基变腈基反应中，所用溶剂为甲酸或者 乙酸，优选甲酸；所用试剂为盐酸羟胺或者甲酸钠。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述硝化反应中，所用试剂为发烟硝酸或者浓 硝酸，优选发烟硝酸。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述还原、水解反应中，所用溶剂为甲醇或者 乙醇，优选甲醇；所用还原剂为水合肼；所用碱为氢氧化钾或者氢氧化钠或者碳酸钾，优选 氢氧化钾。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述成环反应中所用溶剂为甲醇或者乙醇，优 选甲醇；所用环合试剂为醋酸甲脒。

有益效果：

本发明以香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，具有创新性的全新路线。所用试剂便宜易得，操作简单，而且产率比其他方法高，而且易于工业化生产。

具体实施方式：

一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，该方法为：

香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：