[发明专利]一种凡得他尼中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种凡得他尼中间体，其特征是：其结构式为：

其中R₃为锂或者钠或者钾。

2.一种权利要求1所述的凡得他尼中间体的制备方法，其特征是：该方法为：

化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾作用下经化合物9酸化得到：

其中X为卤素，R3为锂或者钠或者钾；酸化过程中所用的溶剂为甲醇，所用碱为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾或者金属锂、金属钠、金属钾中的一种或者多种。

3.根据权利要求2所述的凡得他尼中间体的制备方法，其特征是：所述化合物8的制备方法为：

(1)用对羟基苯甲酸投醋酸中，加入氢溴酸，20～30℃滴加双氧水，滴毕保温反应6～10小时，TLC监控反应完全，加水，搅拌过滤、干燥得化合物1；

(2)化合物1氯化苄、溴化苄、碘化苄在缚酸剂作用下反应或者直接与醋酐反应得到化合物2；

(3)化合物2经硝化得到化合物3；

(4)化合物3经硝基还原得到化合物4；

(5)化合物4经环合得到化合物5；

(6)化合物5经氯代得到化合物6；

(7)化合物6接4-溴-2-氟苯胺得到化合物7；

(8)化合物7脱保护得到化合物8；

具体反应路线如下所示：

其中X为氟、氯、溴、碘等卤素，R₁为H或-CH₃或-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂或-CH₂C₆H₅，R₂为-CH₂C₆H₅或-COCH₃；

化合物2的合成过程中，反应溶剂选自C1～C4的低级醇类、丙酮、丁酮、DMF中的一种或多种，反应温度50～150℃；所用的缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种或者选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；

化合物3的合成过程中，所用硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸、稀硝酸、硝酸盐中的一种或多种，其中硝酸盐包括硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾；所用的反应溶剂选自二氯甲烷、醋酸中的一种或两种，反应温度20～100℃；

化合物4的合成的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠、水合肼还原剂，所用的反应溶剂选自C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯碳、氢氧化钯/碳、铂碳或銠碳，氢气的压力范围在0.1～1.0MPa，催化剂的用量为0.1～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选自C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；

化合物5的合成的反应中环合试剂选自醋酸甲脒、甲酸甲脒、元甲酸三乙酯、元甲酸三甲酯中的一种或多种；反应溶剂选自C1～C4的低级醇类、酮类或酸类溶剂中的一种或多种或；反应温度40～100℃；

化合物6的合成的反应中氯代试剂选自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、光气、双光气、三光气中的一种或多种；反应催化剂选自有机碱包括DMF、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃；

化合物7的合成的反应中反应催化剂选自有机碱包括DMF、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃。