[发明专利]一种凡得他尼中间体及其制备方法

说明书

本发明提供一种凡得他尼中间体及其制备方法，该凡得他尼中间体由化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾等作用下经9酸化得到：其中X为氟、氯、溴、碘等卤素，R3为锂、钠、钾等金属。本发明有利于产品质量的控制，反应条件更为简单、温和、环保，对设备要求不高，各步反应收率较高。

技术领域：

本发明涉及一种凡得他尼中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术：

凡得他尼(vandetanib)化学名:4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌.啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，是一种口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂，对非小细胞肺癌具有很好的治疗效果，由英国阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca)研发。于2011年4月获美国FDA批准上市,商品名为Zactima。凡得他尼的合成涉及关键中间体如结构式1所示：

多篇出版物包括专利WO2003039511、WO2005013988、WO2010028254、CN10253217、CN102070608、CN1876650以及文献European Journal of Medicinal Chemistry,144,740-750；2018；By Otvagin,Vasilii F.et al、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,24(17),4080-4083；2014；By Lim,Chae Jo et al、Jingxi Huagong Zhongjianti,41(6),41-43；2011；By Li,Long et al等报道的合成路线都包括以下步骤：

其中，化合物19的合成主要有两条路线：

方法一：以香草酸甲酯为起始物料经羟基保护、硝化、还原、环合、氯代接胺得到产品19，如下所示：

该路线中起始物料香草酸甲酯价格昂贵，产品成本高，且路线中存在脱甲基杂质。

方法二：以香草醛为起始物料，经羟基保护、醛基腈基化、硝化、还原、与DMF-DMA及胺一步环合得到19，如下所示：

该路线中硝基还原时会产品氰基水解杂质，且该步收率不高，产品成本高，同样跟方法一一样会存在脱甲基杂质。

发明内容：

本发明的目的是针对上述存在的问题一种凡得他尼中间体的制备方法，反应条件温和，收率较高，原辅料廉价易得，适合工业化生产。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

一种凡得他尼中间体，其结构式为：

其中R₃为锂或者钠或者钾。

上述凡得他尼中间体的制备方法，该方法为：

化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾作用下经化合物9酸化得到：

其中X为卤素，R3为锂或者钠或者钾；酸化过程中所用的溶剂为甲醇，所用碱为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾或者金属锂、金属钠、金属钾中的一种或者多种。

所述的凡得他尼中间体的制备方法，所述化合物8的制备方法为：

(1)用对羟基苯甲酸投醋酸中，加入氢溴酸，20～30℃滴加双氧水，滴毕保温反应6～10小时，TLC监控反应完全，加水，搅拌过滤、干燥得化合物1；

(2)化合物1氯化苄、溴化苄、碘化苄在缚酸剂作用下反应或者直接与醋酐反应得到化合物2；

(3)化合物2经硝化得到化合物3；