[发明专利]制备索非布韦中间体的方法

权利要求书

1.一种制备索非布韦中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

A.2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时；反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物；所述第一化合物的结构式如下所示：

B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；所述氟化反应中，溶剂为无水1,4-二氧六环，所述氟化剂为四乙基氟化铵，反应温度为105-115℃，反应时间为16-18小时；所述氟化反应结束后得到混合液，所述混合液冷却至室温再加入2,2-二甲氧基丙烷和所述酸进行反应；所述脱保护反应结束之后，进行萃取，然后顺次用第一洗涤液和第二洗涤液洗涤萃取得到的有机相，加入干燥剂干燥，抽滤后滤液经减压蒸馏得到所述第二化合物；所述第二化合物的结构式如下所示：

C.所述第二化合物和乙醇钠加热回流反应1-2小时，反应完全后乙酸乙酯萃取得到第三化合物；所述第三化合物的结构式如下所示：

D.向所述第三化合物与无水乙醇的混合物中加入酸，搅拌反应完全后在混合体系中加入有机溶剂共沸除去水分，然后减压蒸馏得到重排产物，将所述重排产物加入第一溶剂、第二溶剂得到反应混合液，第一温度条件下将苯甲酰氯加入所述反应混合液，进行第一段反应，升至第二温度，继续第二段反应，经第三后处理得到所述索非布韦中间体；所述第一溶剂为乙腈、所述第二溶剂为吡啶，所述第一温度为-2至0℃，所述第二温度为10-30℃，所述第一段反应的时间为10-20min，所述第二段反应的时间为40-60min；所述第三处理为：所述第二段反应结束后调节体系pH，然后萃取得到有机相，洗涤、抽滤得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A中，所述2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和所述4-苯基-2-恶唑烷酮的摩尔比为1:1.5-2.0，反应溶剂为甲苯，催化剂为4-二甲氨基吡啶。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化反应中，所述第一化合物和所述氟化剂的摩尔比为1:1.8-2.0。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2,2-二甲氧基丙烷的添加量为所述混合液体积的10-15倍，所述酸为浓盐酸，添加量为所述第一化合物的1.0-1.5eq。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯，所述第一洗涤液为冷饱和碳酸氢钠溶液，所述第二洗涤液为饱和食盐水，所述干燥剂为无水硫酸钠。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二化合物与所述乙醇钠的摩尔比为1:1.2-1.5，反应体系的溶剂为无水乙醇。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三化合物、所述酸和所述苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5:6.5-7，所述酸为盐酸，加入方式为滴加，反应温度为室温，反应时间为22-26小时，所述有机溶剂为甲苯，所述甲苯的添加量为所述混合体系体积的2-4倍。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述pH为6-7，萃取溶剂为乙酸乙酯，洗涤液为顺次使用的饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水。