[发明专利]制备索非布韦中间体的方法

说明书

本发明提供了一种制备索非布韦中间体的方法。所述方法包括以下步骤：2‑C‑甲基‑4,S‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4‑苯基‑2‑恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体。本申请提供的制备索非布韦中间体的方法，为合成索非布韦中间体提供新思路。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种制备索非布韦中间体的方法。

背景技术

索非布韦(英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物，是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂。适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。于2013年12月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。2017年在中国上市。2017年该药物全球销售总额达到90亿美金，具有巨大的社会价值和商业价值。

在合成索非布韦的过程中，2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯为索非布韦的关键中间体。Wang等人以R-甘油醛缩丙酮为原料，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，然后经高锰酸钾氧化得到顺式邻二醇化合物，与二氯亚砜反应成环，再在四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下经次氯酸钠氧化，然后经氟代反应，再在盐酸作用下进行环化反应，最后与苯甲酰氯(BzCl)进行羟基保护反应得到该关键中间体。Mayers等人以六元内酯环为原料，先经过酯化反应、再引入氟原子，然后在酸性条件经过成环缩合反应得到五元环化合物，再与苯甲酰氯进行羟基保护反应得到该关键中间体。现有合成方法均存在成本高、副反应多的问题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备索非布韦中间体的方法，所述的方法成本低、副反应少、收率高。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种制备索非布韦中间体的方法，所述方法包括以下步骤：

A.2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；

B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；

C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；

D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：

采用该反应方法，通过酯胺交换、选择性氟化、脱保护、酯交换、重排和酯化反应，反应杂质少、立体选择性好、不发生消除反应等副反应、收率高。

优选地，所述步骤A中，所述2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和所述4-苯基-2-恶唑烷酮的摩尔比为1:1.5-2.0，反应溶剂为甲苯，催化剂为4-二甲氨基吡啶；优选地，反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时。

选用甲苯作为溶剂、添加4-二甲氨基吡啶作为催化剂，有助于提升反应效率，提高收率。进一步优选温度和反应时间，可以进一步提高收率。

进一步优选地，所述步骤A中，还包括第一后处理步骤：

反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物。