[发明专利]一种盐酸多奈哌齐中间体的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的主要中间体5,6‑二甲氧基‑2‑[（4‑哌啶基）甲基]‑2,3‑二氢‑1‑茚酮盐酸盐的制备方法。该方法包括如下步骤：以甲苯为反应溶剂，把5,6‑二甲氧基‑2‑[（4‑哌啶基）甲基]‑2,3‑二氢‑1‑茚酮加入到甲苯中搅拌均匀，然后加入盐酸后缓慢加热至回流分水，反应完成后降温过滤，湿品烘干得到5,6‑二甲氧基‑2‑[（4‑哌啶基）甲基]‑2,3‑二氢‑1‑茚酮盐酸盐。本方法反应中使用的原料易得，反应过程中使用的设备简单，反应条件方便操作，反应过程重现性好，得到的产品纯度高及收率高；而且溶剂可以回收套用降低原料成本，适合工业化大批量生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的主要中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐是美国FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病（AD）的药物，主要成分是5,6-二甲氧基-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)-甲基]-2,3-二氢-1H-茚酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其它机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca²⁺通道的直接作用。

5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐是合成盐酸多奈哌齐的主要中间体，分子式为：C₁₇H₂₃NO₃·HCl，分子量：325.83。

关于5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的合成方法，文献报道主要是5,6-二甲氧基-2-[（4-吡啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮加氢反应完毕，得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的醇溶液不经处理直接进行下步反应，或者与氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐。上述路线主要存在两个问题：（1）加氢反应后的5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐的醇溶液直接进行下步反应时，因为5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐不进行纯化和析晶处理，导致下步反应收率较低；还有，下步反应需要在碱性条件下反应，但加氢步骤含有大量的醋酸，导致下步反应时需要用到大量的碱先中和酸，才能形成碱性环境。（2）用氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐酸盐，氯化氢气体价格30元/kg左右，价格比较高；因氯化氢气体需要用钢瓶存放，所以需要有资质的运输车进行运输，进一步推高了生产成本。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法。

本发明的制备方法生产安全可靠，反应中使用的原料易得，反应过程中使用的设备简单，反应条件方便操作，反应过程重现性好，得到的产品质量高及收率高；而且生产成本低，为制备高质量的盐酸多奈哌齐提供了质量保障，适合工业化大批量生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：以甲苯为反应溶剂，把5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮加入到甲苯中搅拌均匀，然后加入盐酸后缓慢加热至回流分水，反应完成后降温过滤，湿品烘干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐。

反应方程式：

。

上述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法中，所述盐酸质量百分比浓度为30-37%。