[发明专利]一种高纯度盐酸多奈哌齐中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度盐酸多奈哌齐中间4‑[(5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮)‑2‑亚甲基]哌啶醋酸盐的制备方法。该方法为4‑[(5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮)‑2‑亚甲基]‑甲基吡啶经钯炭催化加氢，反应完毕得到4‑[(5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮)‑2‑亚甲基]哌啶的醋酸盐溶液，过滤钯炭后浓缩、析晶，过滤及烘干得到液相纯度大于99.8%的4‑[(5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮)‑2‑亚甲基]哌啶醋酸盐。本发明方法得到的4‑[(5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮)‑2‑亚甲基]哌啶醋酸盐纯度高，为下步制备高质量的盐酸多奈哌齐提供了质量保障；另外，收率高、反应条件较为简单、操作方便，适合工业化大批量生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种高纯度盐酸多奈哌齐中间体4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐是美国FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的药物，主要成分是5,6-二甲氧基-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)-甲基]-2,3-二氢-1H-茚酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其它机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca²⁺通道的直接作用。

4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐是合成盐酸多奈哌齐的主要中间体，文献一般报道是4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]吡啶加氢完毕，得到4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶的醋酸盐醇溶液，不经处理和纯化直接进行下步反应；但是制备高纯度4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐的方法没有相关的文献报道。

发明内容

本发明公开了一种高纯度盐酸多奈哌齐中间4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐的制备方法，该方法为4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]-甲基吡啶经钯炭催化加氢，反应完毕得到4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶的醋酸盐溶液，过滤钯炭后浓缩、析晶，过滤及烘干得到液相纯度大于99.8%的4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐。本发明方法得到的4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐纯度高，为下步制备高质量的盐酸多奈哌齐提供了质量保障；另外，收率高、反应条件较为简单、操作方便，适合工业化大批量生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种高纯度盐酸多奈哌齐中间4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]-甲基吡啶加入极性溶剂和乙酸，混合溶液以5%钯炭加氢还原至原料反应完全；

（2）反应液过滤钯炭，滤液减压浓缩至近干，趁热加入溶剂，降温析晶，过滤、烘干得到4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶醋酸盐。

反应路线如下：

其中，

所述步骤（1）中极性溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种，优选为甲醇。

所述步骤（1）中极性溶剂与4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]-甲基吡啶质量比为2-10:1，乙酸与4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]-甲基吡啶摩尔比为0.2-0.6:1，5%钯炭与4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]-甲基吡啶质量比为1:10-100。