[发明专利]作为ASK1抑制剂的吡啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了式(Ⅱ)所述的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，并公开了其在制备治疗ASK1相关疾病药物中的应用。

相关申请的交叉引用

本申请主张2017年1月22日提交的中国专利申请CN201710054224.4的优先权，其内容在此并入本申请。

技术领域

本发明涉及式(II)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗ASK1相关疾病药物中的应用。

背景技术

细胞凋亡信号调节激酶1(apotosis signal-regulating kinase 1，ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAP3K)家族成员之一。ASK1可以被一系列的刺激激活，比如氧化应激、活性氧簇(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、内质网应激及细胞内钙离子浓度的增加等。ASK1通过活化JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38 MAPK(p38 mitogen-activated protein kinases)以应对这一系列的刺激，并通过涉及线粒体细胞死亡途径的信号而诱导多种细胞凋亡。ASK1的活化和信号传导在很多疾病中扮演着重要的角色，这些疾病包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病及代谢障碍性疾病。因此，当患者患有神经退行性疾病，心血管疾病，炎症，自身免疫疾病和代谢疾病时，用ASK1抑制剂作为治疗药物能改善患者生活。

发明内容

本发明提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体，

X₁、X₂、X₃至少一个为N，其余为CH；

n选自0或1；

R₁选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或者选自任选被R取代的：C_1-4烷基、C_1-4杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基；

R₂选自H、F、Cl、Br、I；

R₃选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂；

R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或者选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和3～6元杂环烷基；

R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂和C_1-3烷基；

所述C_1-4杂烷基、5～6元杂芳基、3～6元杂环烷基之“杂”分别独立地选自：-NH-、N、-O-、-S-、；

以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或者选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、Me、

本发明的一些方案中，上述R₁选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、吗啉基、吡啶基，其他变量如本发明所定义。