[发明专利]一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途

权利要求书

1.一种如下式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物：

2.根据权利要求1所述的式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物，其为晶型A，所述晶型A在衍射角2θ为6.1°±0.2°、9.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.9°±0.2°处具有X-射线衍射峰；或者

其为晶型B，所述晶型B在衍射角2θ为12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、19.9°±0.2°、23.0°±0.2°、26.5°±0.2°、26.8°±0.2°处具有X-射线衍射峰；或者

其为无定形物，所述无定形物表现出大致如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。

3.根据权利要求2所述的式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物，其特征在于，所述晶型A在通过溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中，至少在3482.81cm^-1、3405.67cm^-1、3293.82cm^-1、3046.98cm^-1、2967.91cm^-1、2871.49cm^-1、1656.55cm^-1、1604.48cm^-1、1579.41cm^-1、1494.56cm^-1、1226.50cm^-1、973.88cm^-1和813.81cm^-1处有特征峰。

4.根据权利要求2所述的式(I-A)所示的化合物或其药学上可接受的水合物，其特征在于，所述晶型A的单晶为单斜晶系，空间群Pc，轴长晶面夹角α＝90°，β＝106.47(5)°，γ＝90°。

5.一种权利要求1中所述的式(I-A)所示的化合物的制备方法，该方法包括：使化合物Z和氯化氢反应制备得到式(I-A)所示的化合物：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述方法按如下方法之一进行：

方法一：

1)将化合物Z溶于甲溶剂中，配成溶液a；

2)将氯化氢溶于乙溶剂，配成溶液b；

3)将溶液a加入溶液b，或将溶液b加入溶液a，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到式(I-A)所示的化合物；

方法二：

1)将化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；

2)直接在溶液a中加入氯化氢，再从溶液中分离得到式(I-A)所示的化合物；

方法三：

1)将氯化氢溶于乙溶剂，配成溶液b；

2)将化合物Z直接加入到溶液b中，再从溶液中分离得到式(I-A)所示的化合物；

其中，所述甲、乙溶剂各自独立地为选自水和非水溶剂中的一种或多种。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，所述化合物Z采用如下方法制备：

1)化合物Z-3在碱存在下和硫酸二甲酯发生甲基化反应得到Z-4；

2)化合物Z-4和氨气反应得到Z-5；

3)化合物Z-5和2-乙基-3-氧代戊酸甲酯在碱存在下脱水环合得到化合物Z

8.根据权利要求6所述的制备方法，所述非水溶剂为选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮、正戊烷、正己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸、丙酸、乙腈和丙腈中的一种或多种。