[发明专利]一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途

说明书

一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途，具体公开一种如下式(I‑A)所示的苯基并嘧啶酮化合物的盐酸盐，及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶、无水物或无定形形式，包含它们的药物组合物和药物单元剂型，制备上述物质的方法和它们的用途。

技术领域

本发明涉及5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(化合物Z)的盐及多晶型物，以及含它们的药物组合物，用于制备各种盐及多晶型的方法及其在制备药物组合物中的用途。

发明背景

国际申请案WO2010/066111公开了一系列具有PDE5抑制活性的化合物，在体外酶抑制剂筛选试验中表现出对PDE5酶极高的活性和选择性。其中包括化合物5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(化合物Z)，其结构式如下：

发明内容：

本申请的发明人发现，化合物Z在游离态存在水溶性较小的问题，不易溶解，在作为药物制剂应用中对制剂工艺造成了一定的影响；另一方面，该化合物本身带有刺激性气味，在作为人用药物制剂应用时也有一定影响。因此本发明的一个目的是找到化合物Z的适于成药的化合物存在形式，该形式应当具有稳定性好、水溶性高、吸湿性低、无不良气味等优点。

作为药品应用的化合物及其盐、以及其结晶及无定形物的物性对药物的生物利用度、原料药的纯度、制剂的处方等会产生较大影响，因此，在药品开发中，必须研究该化合物的哪种盐、晶型、无定形物作为药品是最好的。即由于上述物性依赖于各种化合物的属性，所以通常情况下很难预测具有良好物性的原药用的盐、晶型、无定形物，因此需要对各化合物进行多种实验研究。

因此，本发明的另一目的在于提供化合物Z的各种盐及它们的结晶及其无定形物，其具有高稳定性、低吸湿性、高纯度、更易于药物加工和配制的优点。

本申请发明人对化合物Z的各种盐、结晶进行合成、分离，并进行各种物理化学性质研究，结果发现了具有良好物性的化合物Z的盐和其结晶、溶剂化物形式，可做为原料药应用或作为用于制造原料药的中间体，从而完成了本发明。

本发明涉及化合物5,6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(即化合物Z)的盐，及多晶型物，以及包含它们的药物组合物和药物单元剂型。本发明另外涉及化合物Z的共结晶或复合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及制备上述物质的方法。

本发明的一个方面提供一种式(I)所示的化合物及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶、无水物或无定形物：

其中，X包括但不限于有机酸或无机酸。例如，所述有机酸包括但不限于马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1,5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸；所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸；以及其他类似的质子酸。

其中，X优选为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、粘酸、乙酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸。

X更加优选的是盐酸，即式(I)化合物优选为如下式(I-A)化合物：