[发明专利]人程序性死亡受体PD-1的单克隆抗体及其片段

说明书

本发明提供了针对人PD‑1的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，包含表2中所列的重链CDR1、CDR2和CDR3以及表2中所列的轻链CDR1、CDR2和CDR3。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体而言，涉及针对人PD-1的单克隆抗体及其在疾病治疗中的应用。

背景技术

程序性死亡受体1(PD-1)是在激活的T细胞和B细胞上表达的免疫抑制性受体。阻断PD-1与其配体之一PD-L1间的相互作用提高肿瘤特异性CD8⁺T细胞的免疫性，因此有助于免疫系统清除肿瘤细胞。Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 CheckpointPathway，Vassiliki A.Boussiotis，NEJM n engl j med 375；18 nejm.org November 3，2016中详细综述了PD-1及相关研究。

在文献中已确定了PD-1在癌症中的作用。业已在人的很多原发性肿瘤中发现PD-1(在肿瘤浸润淋巴细胞上)和/或PD-L1(在肿瘤细胞上)。这样的组织包括肺癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、结肠癌、神经胶质瘤、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、胃癌、口腔鳞状细胞癌、尿道上皮细胞癌和胰腺癌以及头颈肿瘤。

阻断PD-1/PD-L1的相互作用可导致肿瘤特异性T细胞的免疫性提高，因此，有助于由免疫系统清除肿瘤细胞。

PCT国际申请PCT/US2008/007463披露了一种针对人程序性死亡受体PD-1的抗体。

PD-1/PD-L1途径是开发癌症治疗的抗体疗法的被充分证实的靶标。抗PD-1抗体还可用于慢性病毒性感染。最近，有研究显示PD-1在来自HIV感染的个体的T细胞中高度表达。

发明内容

本发明提供了针对人PD-1的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，包含：表2中所列的重链CDR1、CDR2和CDR3，以及表2中所列的轻链CDR1、CDR2和CDR3。

在一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)SEQ ID NO：3所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO：4所示的轻链氨基酸序列；或(ii)不包含信号肽部分的SEQ IDNO：3所示的重链氨基酸序列和不包含信号肽部分的SEQ ID NO：4所示的轻链氨基酸序列。

其中，SEQ ID NO：3所示的重链氨基酸序列的第1位-第19位(即，MNFGLSLIFLVLVLKGVLC)是信号肽部分；SEQ ID NO：4所示的轻链氨基酸序列的第1位-第20位(即，MEKDTLLLWVLLLWVPGSTG)是信号肽部分。

信号肽是出于方便纯化等目的而加入的，并非抗体结构中必不可少的部分。本领域技术人员可以理解，在本发明的抗体或抗体片段中，信号肽是任选的，也就是说，可以包含信号肽，也可以不包含信号肽。

本发明还提供了针对人PD-1的人源化的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含：

(1)选自SEQ ID NO：13、14、15和16的重链氨基酸序列或不包含信号肽部分的SEQID NO：13、14、15和16的重链氨基酸序列；以及

(2)选自SEQ ID NO：17、18、19和20的轻链氨基酸序列或不包含信号肽部分的SEQID NO：17、18、19和20的轻链氨基酸序列。

其中，SEQ ID NO：13、14、15和16所示的重链氨基酸序列的第1位-第24位(即，MDPKGSLSWRILLFLSLAFELSYG)是信号肽部分；SEQ ID NO：17、18、19和20所示的轻链氨基酸序列的第1位-第20位(即，METDTLLLWVLLLWVPGSTG)是信号肽部分。