[发明专利]6-吡唑-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

通式(I)所示的6‑吡唑‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为TGF‑β受体激酶抑制剂的用途和在制备治疗、预防或减少由TGF‑β过度表达介导的肿瘤的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种新的6-吡唑-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂特别是作为TGF-β受体激酶的抑制剂的用途和在制备治疗、预防或减少由TGF-β过度表达介导的肿瘤的药物中的用途。

背景技术

转化生长因子TGF-β(Transforming Growth Factor β)是二聚多肽生长因子超家族中的一员，其包括例如活化素、抑制素、骨形成蛋白(Bone morphogenetic proteins，BMPs)、生长和分化因子(Growth differentiation factors，GDFs)和繆勒氏管抑制物(Müllerian-inhibiting substance，MIS)。

TGF-β有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种亚型，它们参与细胞增殖与分化、伤口愈合、细胞外基质产生和免疫抑制的调控。参见如Massague，J.Ann.Rev，Cell.Biol.6：594-641(1990)；Roberts，A.B.Peptide Growth Factor and Their receptors，95：419-472Berlin：Springer-Verlag(1990)；Roberts，A.B.和Sporn M.B.Growth Factor 8：1-9(1993)；以及Alexandrow，M.G.，Moses，H.L.Cancer Res.55：1452-1457(1995)。TGF-β的三种亚型与其受体一起存在于大多数的细胞中。每种TGF-β亚型被合成作为前体蛋白，该前体蛋白在细胞内裂解成C-端区域(潜伏相关肽latency associated peptide，LAP)和N-端部分，被称为成熟或活性TGF-β。从细胞中分泌前，LAP一般与成熟TGF-β以非共价的方式连接。LAP-TGF-β复合体不能与TGF-β受体结合且不具有生物学活性。TGF-β通常通过多种机制包括例如，与血小板反应蛋白-1或纤溶酶相互作用，从复合体中释放出来(并具有活性)。TGF-β1通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶转导信号，即I型(ALK5)和II型TGF-β受体。一旦配体诱发低聚化，II型受体过度磷酸化ALK5GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基，通过创建Smad蛋白的结合位点引起ALK5的活化。活化的ALK5继而磷酸化C-末端SSXS-基序处的Smad2和Smad3蛋白，从而导致它们从受体中离解，并且与Smad4生成异质复合体(heteromericcomplex)。Smad复合体易位于核，与特异性DNA-结合性辅因子和辅调控剂装配，最终活化细胞外基质组分和基质-降解性蛋白酶抑制剂的转录。

TGF-β信号通路的极度活跃是许多人类疾病(如细胞外基质的过量沉积、炎症应答的异常高水平、纤维变性病症以及进行性癌)的原因。在各种肿瘤的晚期，肿瘤细胞和肿瘤内基质细胞一般过度表达TGF-β。这引起血管生成与细胞运动的刺激、免疫系统的抑制和肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用增加(例如，Hojo，M.等人，Nature 397：530-534(1999))。所以，肿瘤细胞变得更有侵袭性，转移至远侧器官例如，Maehara，Y.等人，J.Clin.Oncol.17：607-614(1999)；Picon，A.等人，Cancer Epidemiol.BiomarkersPrev.7：497-504(1998))。

大量实验性动物研究证明了TGF-β的肾小球表达与纤维化之间的关联，包括增殖性肾小球性肾炎的Thy-1大鼠模型、兔抗-GBM肾小球性肾炎和局灶性节段性肾小球硬化的5/6肾切除大鼠模型，最近已有评述(例如，Bitzer，M.等，Kidney Blood Press.Res.21：1-12(1998))。TGF-β的中和抗体改进Thy-1肾炎模型中的肾小球组织学(如，Border，W.A.等人，Nature 346：371-374(1990))。