[发明专利]一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及制备方法

说明书

本发明涉及一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及制备方法。具体地，本发明涉及(R)‑1‑(1‑丙烯酰哌啶‑3‑基)‑4‑氨基‑3‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1,6‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]哒嗪‑7‑酮(式(I)化合物)的II型结晶及制备方法。本发明所得到式(I)化合物的II型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及制备方法，具体地涉及(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的II型结晶及制备方法。根据本发明的方法制备获得的式(I)化合物可用于B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗。

背景技术

Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是一个非受体胞质酪氨酸激酶，属于Tec家族激酶，其中Tec家族激酶成员还包括Tec，Itk，Txk和Bmx，这些激酶大多数都主要表达于造血细胞。BTK对于B细胞发育，分化，成熟和信令是至关重要的。BTK的功能丧失性突变在人体中引起X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)，在小鼠中引起与X相关的免疫缺陷。XLA患者在他们的骨髓中具有正常的前B细胞群，但这些细胞无法成熟并进入循环。因此，这些患者基本上也没有循环的B细胞，并且不能产生抗体。BTK在由B细胞受体(BCR)介导的B细胞增殖和活化中起着关键性的作用。对于BCR活化，BTK易位到质膜，质膜被磷酸化，随后启动信号事件包括激活磷脂酶Cγ2(PLCγ2)，最终导致钙动员和涉及核因子κB的转录调控。因为在BCR信号通路中不可缺少的作用，BTK的激酶活性对于各种B细胞恶性肿瘤的发育和修护是关键性的，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和一些非霍奇金淋巴瘤的(关键非霍奇金淋巴瘤)的亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机理中的作用已被临床证实。因此，靶向小分子抑制剂BTK在B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗过程中有好处。

WO2016/007185涉及一种式(I)化合物，即(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症及安全性等方面均有所改善。但该专利中未对该化合物的结晶形式进行任何研究。

CN106939002A公开了一种式(I)化合物的无定形物和I晶型，但上述无定形物和I晶型均存在稳定性不佳的问题，因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，需要找到其更好的晶型。

发明内容

本发明提供了(R)-1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(如式(I)所示)的II型结晶及制备方法，

式(I)所示化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)所示化合物在常规的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为II型结晶。本申请中的II型结晶的DSC图谱显示在165℃附近有熔融吸热峰，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在4.64、5.18、5.62、11.43、12.21和20.47处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。

进一步地，所述结晶使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在4.64、5.18、5.62、11.13、11.43、12.21、12.87、14.03、19.60、20.47和24.16处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。