[发明专利]一种新毒素及其中间体的制备方法有效
申请号: | 201880004457.6 | 申请日: | 2018-09-03 |
公开(公告)号: | CN109963835B | 公开(公告)日: | 2022-10-21 |
发明(设计)人: | 许建烟;章瑛;屈博磊;蒋贵阳 | 申请(专利权)人: | 江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司 |
主分类号: | C07D207/448 | 分类号: | C07D207/448;C07D403/12;C07K16/30 |
代理公司: | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人: | 程伟 |
地址: | 222047 江苏省*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 毒素 及其 中间体 制备 方法 | ||
一种新毒素及其中间体的制备方法,具体包含通式(III)化合物及其制备方法,以及通式(III)化合物经过一系列的上保护基、脱保护基和缩合反应得到通式(I)化合物的制备方法。
技术领域
本发明涉及一种新毒素及其中间体的制备方法。
背景技术
专利申请WO2016127790A1(公开日2016.08.18)中涉及一类配体-细胞毒性药物偶联物,该配体-细胞毒性药物偶联物及其药物组合物通过受体调节在制备治疗癌症的药物中的用途中具有良好的效果,在合成该类配体-细胞毒性药物偶联物时,发现通式(I)所示化合物是重要的中间体,结构如下所示:
其制备方法如下所示:
在该合成路线中,采用化合物1i与化合物7d直接缩合得到中间体7e,最后与6-马来酰亚氨基己酰氯反应得到目标化合物Mc-MMAF类似物,总计四步反应。
专利申请WO2005081711A2(公开日2005.09.09)中公开了Mc-MMAF的制备方法。
在合成本发明化合物的实验过程中,采用上述类似方法合成本发明通式(I)所示化合物的过程中,总路线较长,产率较低,因此利用现有的合成方法大量合成通式(I)所示化合物还存在不少困难和不足,有必要开发高产率并适用于大规模合成通式(I)所示化合物的方法。
本发明的合成方法,采用两个片段分别合成,最后直接缩合得到通式(I)所示的化合物,总产率大大提高,该方法合成路线具有合成成本低,适合工业化生产等特点,具有显著的社会效益和经济效益。
本申请人的专利申请WO2017144015A1中也公开了(I)所示化合物的制备方法,其发明思路与本发明完全不同。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备式(I)所示化合物及其中间体的方法,所述方法包含通式(III)所示化合物经过一系列的上保护基、脱保护基、与6-马来酰亚氨基己酰氯发生酰胺化反应得到通式(I)所示的化合物,该方法克服现有技术对底物的限制,具有反应条件温和,操作简便,光学纯度高和合成成本低廉等优点,适于大规模生产。
本发明的技术方案如下:
本发明提供一种式(III)所示化合物:
其中:
R1选自氢原子或羧基保护基,
所述羧基保护基选自甲基、取代的甲基类、乙基、2-取代的乙基类、烯丙基、叔丁基、烷氧基烷基类、烷氧基烷氧基烷基类、2,6-二烷基苯基类、苄基、取代的苄基类、硅烷基类或锡烷基类;
所述取代的甲基类选自9-芴基甲基、三异丙基硅甲基、环丙基甲基、二苯基甲基或三苯基甲基;
所述2-取代的乙基类选自2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基或2-氰基乙基;
所述烷氧基烷基类选自甲氧基甲基、苄氧基甲基或三异丙基硅氧基甲基;
所述烷氧基烷氧基烷基类选自甲氧基乙氧基甲基;
所述2,6-二烷基苯基类选自2,6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基或2,6-二叔丁基-4-甲氧基苯基;
所述取代的苄基类选自对甲基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、对硝基苄基或邻硝基苄基;
所述硅烷基类选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基、;
所述锡烷基类选自三甲基甲锡烷基;
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