[发明专利]针对金黄色葡萄球菌溶血素A毒素的人类抗体

说明书

本发明提供结合于金黄色葡萄球菌(S.AUREUS)溶血素A毒素的抗体和使用方法。根据本发明的某些实施例，所述抗体是结合于溶血素A的完全人类抗体。本发明的抗体适用于抑制或中和溶血素A活性，因此提供预防或治疗如金黄色葡萄球菌感染等溶血素A相关疾病或病症的手段。在一些实施例中，本发明的抗体用于治疗金黄色葡萄球菌感染的至少一种症状或并发症。

技术领域

本发明涉及特异性结合于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)溶血素A毒素的人类抗体和其抗原结合片段，和使用这类抗体和片段的治疗和诊断方法。

背景技术

金黄色葡萄球菌是一种格兰氏阳性(Gram-positive)、兼性需氧菌，其常常移生于健康个体的皮肤和鼻部。所述细菌被视为机会性病原体且可在许多身体部位引起多种疾病/病状。其在世界范围内是血流、皮肤和软组织和呼吸道感染的主要原因。由金黄色葡萄球菌引起的健康照护和小区相关感染的频率已增加，且为了对抗这些感染作出的努力因出现耐药菌株，具体地说，耐甲氧西林性(methicillin-resistant)或MRSA菌株而受到妨碍。

金黄色葡萄球菌表达许多帮助细菌入侵和散布于宿主中的毒力因子(细胞表面表达和分泌)。在分泌的毒力因子中许多是毒素，其中最突出的是成孔毒素溶血素A。金黄色葡萄球菌溶血素A是一种33kDa分泌单体，其在宿主细胞的膜中寡聚化成七聚结构以形成孔隙，从而导致细胞溶解、上皮障壁破坏、炎症和组织损伤(Berube等人，(2013)，《毒素(Toxins)》5：1140-1166)。

多种哺乳动物细胞类型被溶血素A溶解，包括血小板、单核细胞、内皮和上皮细胞。已提出这些细胞类型中的一种或多种是溶血素A而不是红血球(RBC)的生理相关目标，因为人类RBC仅在暴露于高浓度的溶血素A时易于溶解(Hildebrand等人，(1991)，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》266：17195-17200；Wilke等人，(2010)，《美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A)》107：13473-13478；Berube等人，(2013)，《毒素》5：1140-1166)。

已证实在金黄色葡萄球菌感染的动物模型中，溶血素A在肺炎、皮肤坏死(dermonecrosis)、心内膜炎和败血病中起作用(Tkaczyk等人，(2012)，《临床疫苗免疫(Clin.Vaccine Immunol.)》19：377-385和Kennedy等人，(2010)，《传染病杂志(J.Infect.Dis.)》202：1050-1058)。金黄色葡萄球菌是皮肤和软组织感染的主要原因(Moran，等人(2006)，《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》355：666-674))，常常引起蜂窝组织炎和皮肤脓肿。在小鼠模型中，使用非产毒形式的溶血素A的主动免疫或使用溶血素A-特异性抗血清或单克隆抗体(mAb)的被动免疫使皮肤病变的尺寸显著减小，且预防由产生溶血素A的金黄色葡萄球菌菌株引起的皮肤坏死(Kennedy等人，(2010)，《传染病杂志》202：1050-1058；Tkaczyk等人，(2012)，《临床疫苗免疫》19：377-385)。金黄色葡萄球菌也是就医患者的肺炎的主要原因(Kollef等人，(2005)，《胸腔(Chest)》128：3854-3862(Erratum inChest 129：831)；Shorr等人，(2006)，《关键护理(Crit.Care)》10：R97)，且已显示在肺脏感染的小鼠模型中起作用(Bubeck Wardenberg等人，(2007)，《感染免疫(Infect.Immun.)》75∶1040-1044)。使用非产毒形式的溶血素A的主动免疫或使用溶血素A-特异性抗血清或mAb的被动免疫使肺炎小鼠模型中的发病率和死亡率显著降低(Bubeck Wardenburg和Schneewind，(2008)，《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》205：287-294；Hua等人，(2014)，《抗微生物药物化疗(Antimicrob.Agents Chemother.)》58：1108-1117)。