[发明专利]1,3,5-三嗪衍生物的盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途

说明书

化合物4‑(叔丁氧氨基)‑6‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑N‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺的晶体、甲磺酸盐及其晶体，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在抑制IDH2突变体活性和治疗癌症中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求分别于2017年1月22日和2017年7月13日向中国国家知识产权局提交的第201710047243.4号和第201710570764.8号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及1，3，5-三嗪衍生物的盐及其晶体，更具体而言涉及4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺的盐及其晶体，还涉及1，3，5-三嗪衍生物的盐及其晶体的制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸酯(即，a-酮戊二酸)。研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。大约15％的急性髓细胞白血病(AML)患者会出现IDH2突变，且随年龄升高突变率升高。

Enasidenib(AG-221)是Agios和Celgene共同开发的第一个IDH2抑制剂，对复发难治性AML治疗后总反应率(ORR)可达41％，完全缓解率(CR)可达27％。有效患者中76％坚持治疗至少6个月，其中44％的患者病情稳定。

对于确定的具有商业用途的活性化合物而言，活性成分的化学稳定性、固态稳定性，体内代谢性质和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生产、储存是十分重要的。

发明内容

本发明提供一种结构如式I所示的1，3，5-三嗪衍生物，其化学名称为：4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺，

本发明的目的在于提供式I化合物的晶体、式I化合物的盐及其晶体，所述式I化合物晶体、式I化合物的盐及其晶体的稳定性高，吸湿性小，具有较好的体内代谢水平、较长的半衰期，且IDH2抑制剂活性较好，在物性、安全性及代谢稳定性方面都有较好的性质，作为药物的价值较高。

本发明涉及式I化合物的晶体。

一方面，本发明提供式I化合物的A晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1°、16.1°、17.5°、18.9°和21.7°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1°、16.1°、17.5°、18.9°、21.7°、23.5°、24.4°和26.2°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1°、16.1°、17.5°、18.9°、21.7°、22.4°、22.8°、23.5°、24.0°、24.4°、26.2°和29.8°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1°、12.3°、14.3°、14.6°、16.1°、17.5°、18.9°、19.7°、20.1°、21.7°、22.4°、22.8°、23.5°、24.0°、24.4°、26.2°和29.8°处有衍射峰。

作为本发明的一个实施方式，本发明式I化合物的A晶型的X-射线粉末衍射光谱特征峰的峰位置及强度具有表1所表示的特征：