[发明专利]用于治疗癌症的组合疗法

说明书

披露了用于将包含IL‑15/IL‑15Rα与抗PD‑1抗体分子的组合的复合物施用于患者的给药方案。此类给药方案可用于预防、治疗和/或控制障碍，诸如癌症。

技术领域

在一个方面，本文描述了用于将包含共价或非共价结合至IL-15受体α(“IL-15Rα”)的白介素-15(“IL-15”)的复合物施用于患者，以便通过与另外的药剂(诸如抗PD-1抗体)组合来增强IL-15介导的免疫功能的施用方案。在一个具体方面，所述组合的施用方案用于预防、治疗和/或控制活化免疫系统将带来有益效果的障碍，诸如癌症。

背景技术

细胞因子白介素-15(IL-15)是由体内许多细胞产生的四α-螺旋束淋巴因子家族的成员。IL-15在调节先天和适应性免疫系统的活性方面发挥关键作用，例如维持记忆T细胞对入侵病原体的应答、抑制细胞凋亡、活化树突状细胞以及诱导自然杀伤(NK)细胞的增殖和细胞毒活性。

IL-15受体由三条多肽组成，即类型特异性IL-15受体α(“IL-15Rα”)、IL-2/IL-15受体β(或CD122)(“β”)以及由多种细胞因子受体共有的常见γ链(或CD132)(“γ”)。认为IL-15Rα是由多种细胞类型表达，但不一定与β和γ结合。已证实IL-15信号传导在存在于肥大细胞上的整个IL-15Rα、IL-15Rβ和IL-15Rγ的异源二聚体复合物；整个β和γ的异源二聚体复合物，或整个IL-15RX亚基中出现。

IL-15是可溶性蛋白，但内源性IL-15在血清或体液中不易检测到，因为它主要以由几种类型的辅助细胞表达或获得的膜结合形式存在。例如，虽然在造血细胞谱系和非造血细胞谱系的细胞中都检测到IL-15 mRNA，但是T细胞不产生IL-15。而是，IL-15与IL-15Rα结合，在T细胞上形成细胞表面复合物。IL-15通过受体的胞外结构域的外显子2中的“寿司(sushi)结构域”以高亲和力特异性结合至IL-15Rα。在跨内体循环和迁移回细胞表面之后，这些IL-15复合物获得对表达IL-15Rβγ低亲和力受体复合物的旁观者细胞进行活化，从而通过Jak/Stat路径来诱导IL-15介导的信号传导的性质。已观察到IL-15Rα的野生型可溶性形式(“sIL-15Rα”)，该sIL-15Rα在紧邻受体跨膜结构域远侧的胞外结构域中的切割位点处被切割。所牵涉的肿瘤坏死因子α转换酶(TACE/ADAM17)是作为该过程所涉及的蛋白酶。

根据该转换酶在免疫系统中的多方面作用，已探究了被设计用于调节IL-15介导的功能的多种疗法。最近的报道表明，IL-15在与sIL-15Rα或寿司结构域复合时维持其免疫增强功能。重组IL-15和IL-15/IL-15Rα复合物已显示出在不同程度上促进记忆CD8T细胞和NK细胞的扩增，并增强多种临床前模型中的肿瘤排斥。此外，在小鼠模型中含有IL-15或IL-15/IL-15Rα复合物的构建体的肿瘤靶向，使移植有同源肿瘤的具有免疫能力的动物或注射有人肿瘤细胞系的T细胞和B细胞缺陷型SCID小鼠(保留NK细胞)中的抗肿瘤应答得以改善。增强的抗肿瘤活性被认为取决于含IL-15部分的半衰期增加以及IL-15在肿瘤细胞表面上的反式呈递，这导致了增强的NK和/或CD8细胞毒性T细胞在肿瘤内的扩增。同样，还报道了被工程化以表达IL-15的肿瘤细胞通过增强T细胞和NK细胞募集、增殖和功能来促进已建立的肿瘤的排斥(Zhang等人,(2009)PNAS USA.[美国国家科学院院刊]106:7513-7518；Munger等人,(1995)Cell Immunol.[细胞免疫学]165(2):289-293；Evans等人,(1997)CellImmunol.[细胞免疫学]179(1):66-73；Klebanoff等人,(2004)PNAS USA.[美国国家科学院院刊]101(7):1969-74；Sneller等人,(2011)Blood.[血液]118(26):6845-6848；Zhang等人,(2012)J.Immunol.[免疫学杂志]188(12):6156-6164)。