[发明专利]苄基氨基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途

说明书

本发明涉及通式I的化合物，其中基团R、R¹、R²、R³、m和n如权利要求1中定义，所述化合物具有有价值的药理性质，特别是与GPR40受体结合并且调节其活性。所述化合物适于治疗和预防可受该受体影响的疾病，例如代谢性疾病、特别是2型糖尿病。

技术领域

本发明涉及新的苄基氨基吡嗪基环丙烷甲酸，苄基氨基吡嗪基环丙烷甲酸，其为G-蛋白偶联受体40(GPR40，也称为游离脂肪酸受体FFAR 1)的激动剂；涉及它们的制备方法，包含这些化合物的药物组合物以及它们用于预防和/或治疗可受到GPR40功能调节影响的疾病的医学用途。特别地，本发明的药物组合物适用于预防和/或治疗代谢性疾病，例如糖尿病、更具体地是2型糖尿病，和与该疾病相关的病症，所述病症包括胰岛素抵抗，肥胖症，心血管疾病和血脂异常。

背景技术

代谢性疾病是由异常代谢过程引起的疾病，并且可以是由于遗传性酶异常导致的先天性疾病，或者是由于内分泌器官疾病或代谢重要器官如肝脏或胰腺的衰竭导致的后天性疾病。

糖尿病是由多种致病因子衍生的疾病状态或过程，并且定义为与所得器官损伤和代谢过程的功能障碍相关的慢性高血糖症。根据其病因，可以区分几种糖尿病形式，这是由于绝对缺乏胰岛素(胰岛素分泌不足或减少)或相对缺乏胰岛素引起的。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生在20岁以下的青少年中。假设其具有自身免疫病因，导致胰岛炎，随后破坏胰岛的β细胞，所述胰岛的β细胞负责胰岛素合成。另外，在成人隐匿性自身免疫性糖尿病中(LADA；Diabetes Care.8:1460-1467，2001)，β细胞由于自身免疫攻击受到破坏。剩余的胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖)。II型糖尿病通常发生在年龄较大阶段。II型糖尿病首先与肝脏和骨骼肌中的胰岛素抗性相关，但也与胰岛的缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)进而导致β细胞功能受损和β细胞凋亡增加。

持续或控制不充分的高血糖症与多种病症有关。糖尿病是一种非常致残的疾病，因为如今常见的抗糖尿病药物不能很好地控制血糖水平从而足以完全预防高血糖和低血糖水平的发生。超出范围的血糖水平是有毒的并且导致长期并发症，例如视网膜病，肾病，神经病和外周血管疾病。也存在许多相关病症，例如肥胖症，高血压，中风，心脏病和高脂血症，糖尿病患者的风险基本上是高风险的。

肥胖症与心血管疾病，高血压，糖尿病，高脂血症和死亡率增加等疾病风险增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症是“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为几种疾病之间的联系(也称为X综合征，胰岛素抵抗综合征或致命四重奏)。这些通常发生在相同患者中，并且是发展II型糖尿病和心血管疾病的主要风险因素。已提议需要控制脂质水平和葡萄糖水平以治疗II型糖尿病，心脏病和其它代谢综合征(参见例如，Diabetes 48:1836-1841，1999；JAMA 288:2209-2716，2002)。

游离脂肪酸受体GPR40(也称为FFAR，FFAR1或FFA1)是细胞表面受体和G蛋白偶联受体基因超家族的成员，基于预测的相应蛋白质中7个推定的跨膜区域的存在，游离脂肪酸受体GPR40首先识别为所谓的孤儿受体，即没有已知配体的受体(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。发现GPR40在几种特定细胞类型中高度表达：胰腺β细胞和胰岛素分泌细胞系以及肠内分泌细胞、味觉细胞，据报道GPR40在免疫细胞、脾细胞以及人和猴脑中表达。同时，认为不同链长的脂肪酸代表GPR40的内源性配体，GPR40的激活主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节和伴随的钙水平升高的诱导有关，尽管也报道了用于调节细胞内cAMP水平的Gs蛋白和Gi蛋白的激活。GPR40特别是通过长链FFA、特别是油酸以及PPAR-γ激动剂罗格列酮来激活。