[发明专利]一种双加氧酶抑制剂的盐及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种双加氧酶抑制剂的盐及其制备方法和用途，具体涉及一种具有通式(I)结构的(Z)‑N‑(3‑溴‑4‑氟‑苯基)‑4‑((2‑(N‑(环丙基磺酰基)‑S‑甲基亚磺酰亚胺)乙基)氨基)‑N'‑羟基‑1,2,5‑噁二唑‑3‑甲脒的盐、制备方法及其应用以及含有治疗有效量的该盐的药物组合物。广泛应用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病，有望开发成新一代免疫抑制剂，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及(Z)-N-(3-溴-4-氟-苯基)-4-((2-(N-(环丙基磺酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺)乙基)氨基)-N′-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒的盐、制备方法及其应用，本发明公开了其作为IDO抑制剂，用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。

背景技术

肿瘤是严重危害人类生命的重大疾病之一，一半以上发生在发展中国家。我国恶性肿瘤发病率总体呈上升趋势，发病率以年均3％～5％的速度递增，预计到2020年，我国将有400万人发生癌症，300万人死于癌症，其主要原因是：老龄化、城镇化、工业化及生活习惯改变。在中国医院用药市场，抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长，2012年达到了664.2亿元，同比增长了13.07％，预计到2017年，抗肿瘤药物的市场规模将达到1055.7亿元，同比增长7.57％。

由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。

吲哚胺-吡咯-2，3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2，3-dioxygenase，IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要成分。IDO与干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。

PCT专利(申请号：PCT/CN2017/079585)中公开了(Z)-N-(3-溴-4-氟-苯基)-4-((2-(N-(环丙基磺酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺)乙基)氨基)-N′-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定等特点，本发明对上述物质的盐进行了全面的研究，致力于得到最适合的盐型。

发明内容

本发明涉及一种通式(I)所示的化合物的盐、其立体异构体或其混合物形式，

其中：