[发明专利]作为OGA抑制剂的N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺

说明书

本发明提供式I的化合物：或其可药用盐，和式I的化合物用于治疗神经退行性疾病和障碍，如阿尔茨海默氏病的用途。

本发明涉及新型5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及使用所述化合物治疗生理障碍的方法并涉及可用于合成所述化合物的中间体和方法。

本发明属于阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹（PSP）和统称为tau蛋白病（tauopathies）的涉及tau介导的神经变性的其它疾病和障碍的治疗领域。

阿尔茨海默氏病是影响全世界数百万患者的毁灭性的神经退行性疾病。考虑到市场上目前批准的药剂仅为患者提供暂时的对症效益，在阿尔茨海默氏病的治疗中存在明显未满足的需求。

微管相关的蛋白质tau低聚成丝状结构如成对螺旋丝（PHF）和直或扭转长丝（这产生神经原纤维缠结（NFT）和神经纤维网线（NT））是阿尔茨海默氏病和其它tau蛋白病的定义病理特征之一。已经发现患有阿尔茨海默氏病的个体脑中的NFT数与该疾病的严重程度密切相关，表明tau在神经元功能障碍和神经变性中具有关键作用（Nelson等人, J Neuropathol Exp Neurol., 71(5), 362-381(2012)）。已经表明Tau病理学与PSP中的病程相关联；病程更猛烈的病例具有比进程更缓慢的病例高的tau负担（Williams等人, Brain,130, 1566-76 (2007)）。

最近的研究（Yuzwa等人, Nat Chem Biol, 4(8), 483-490 (2008)）支持O-GlcNAcase（OGA）抑制剂限制tau过度磷酸化和聚集成病理性tau以治疗阿尔茨海默氏病和相关tau介导的神经退行性障碍的治疗潜力。具体而言，OGA抑制剂Thiamet-G与JNPL3 tau小鼠模型中的减慢的运动神经元损失（Yuzwa等人, Nat Chem Biol, 8, 393-399 (2012)）和与Tg4510 tau小鼠模型中的tau病理学和营养不良的神经突的减少相关联（Graham等人,Neuropharmacology, 79, 307-313 (2014)）。相应地，OGA抑制剂被公认为是减轻tau的过度磷酸化的病理形式如NFT和NT的积聚的有效治疗方法。

美国专利No. 9,120,781公开了具有OGA抑制活性并进一步被公开为可用于治疗与OGA的缺乏或过量表达和/或2-乙酰氨基-2-脱氧-5ß-D-吡喃葡萄糖苷（O-GlcNAc）的积聚或缺乏相关的疾病和障碍的六氢苯并噁唑和六氢苯并噻唑衍生物。此外，US 2016/0031871公开了用于治疗阿尔茨海默氏病的某些糖苷酶抑制剂。

希望作为脑渗透剂的OGA抑制剂为tau介导的神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病和PSP提供治疗。本发明提供作为OGA抑制剂的某些新型化合物。

相应地，本发明提供式I的化合物：

或其可药用盐。

此外，本发明提供式Ia的化合物：

或其可药用盐。

本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括向所述患者给予有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。

本发明进一步提供一种治疗需要这种治疗的患者的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的方法，其包括向所述患者给予有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。