[发明专利]作为STING激动剂的环状二核苷酸

说明书

本发明公开了用于治疗受STING调节影响的疾病、综合征或障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示：其中R_1A、R_1B、R_1C、R_1D、B₁、R_2A、R_2B、R_2C、R_2D和R_2E如本文和式(II)所定义，其中R_1H、R_1K、R_1J和R_2L在本文定义。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2017年1月27日提交的美国临时专利申请第62/451,285号和于2017年2月3日提交的美国临时专利申请第62/454,131号的优先权；这两篇专利申请据此全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及新型化合物，这些新型化合物为STING(干扰素基因的刺激剂)激动剂，并可用于治疗受STING蛋白调节影响的障碍。本发明还涉及包含此类化合物中的一种或多种的药物组合物、制备此类化合物和组合物的工艺，以及此类化合物或药物组合物用于治疗各种疾病、综合征或障碍的用途。本发明可涉及到下游信号传导途径的激活，进一步引起第二信使和生长因子的激活，以及涉及到先天性免疫和适应性免疫的干扰素的产生。更具体地，本发明涉及此类化合物或药物组合物用于治疗各种感染、疾病、综合征和障碍的用途，该疾病、综合征和障碍包括但不限于黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和抗病毒疗法。

背景技术

STING(干扰素基因的刺激剂)也称为TMEM173、MITA、MPYS和ERIS，是位于细胞内的跨膜受体和细胞溶质核酸的关键传感器(Zhong B等人的“衔接子蛋白MITA将病毒感测受体与IRF3转录因子激活联系起来(The Adaptor Protein MITA Links Virus-SensingReceptors to IRF3Transcription Factor Activation)”，《免疫力(Immunity)》，2008年，第29卷：538-550)。最近的研究揭示STING的生物学及其在调动先天性免疫应答中的作用，从而在小鼠模型中产生强健抗肿瘤活性。STING途径的激活引起通过IRF3(干扰素调节因子3)途径诱导的I型干扰素(主要为IFN-α和IFN-β)的产生。IRF3的激活被认为是由TBK1介导的，该TBK1招募并磷酸化IRF3，从而形成一种能够进入细胞核以转录I型干扰素和其它基因的IRF3同型二聚体(Liu S等人的“先天性免疫衔接子蛋白MAVS、STING和TRIF的磷酸化诱导IRF3激活(Phosphorylation of innate immune adaptor proteins MAVS,STING,andTRIF induces IRF3 activation)”《科学(Science)》，2015年：2630-2637)。TBK1还激活激活的B细胞途径的核因子kappa轻链增强子，这经由致癌转录因子NF-_KB引起促炎细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等)的产生。此外，STING激活STAT6(信号转导子和转录激活因子6)以诱导(Th2型)、增加(IL-12)或降低(IL-10)各种细胞因子(包括趋化因子CCL2、CCL20和CCL26)的产生(Chen H等人的“通过STING激活STAT6对于抗病毒先天性免疫至关重要(Activation of STAT6 by STING Is Critical for Antiviral Innate Immunity)”《细胞(Cell)》，2011年，第14卷：433-446)。据报道，在激活时Ser366上STING的直接磷酸化也通过TBK1或ULK1发生(Corrales,L.等人的“肿瘤微环境中STING的直接激活引起强效和全身性肿瘤消退和免疫(Direct activation of STING in the tumor microenvironmentleads to potent and systemic tumor regression and immunity)”《细胞报告(CellReports)》，2015年，第11卷：1-13；Konno,H.等人的“环状二核苷酸触发STING的ULK1(ATG1)磷酸化以防止持续的先天性免疫信号传导(Cyclic dinucleotides trigger ULK1(ATG1)phosphorylation of STING to prevent sustained innate immune signaling)”《细胞(Cell)》，2013年，第155卷：688-698)。