[发明专利]亚磺酰基吡啶和其在癌症治疗中的用途

说明书

提供了式I化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中L、R¹、R²、R³、R⁴和n具有在说明书中提供的含义，所述化合物可用于癌症治疗。

技术领域

本发明涉及新化合物和组合物，以及它们在治疗癌症中的用途。具体地，本发明涉及使用最小抑制的谷胱甘肽还原酶，通过对硫氧还蛋白还原酶进行特异性和有效抑制来治疗癌症的新化合物、组成和方法。

背景技术

在本说明书中对于一份显然在前公开的文件的列举或者讨论不应必然地被视为是承认所述文件是现有技术的一部分或者是公知常识。

虽然对致癌基因的作用的了解日益增加，并且新的抗癌治疗和诊断的发展已经提高了癌症患者的预期寿命，但医学上仍然亟需找到用于癌症的更有效、毒性更小的治疗，如乳腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、黑色素瘤、白血病、和结肠癌和肺癌。

众所周知，由于它们的代谢扭曲和夸大的复制驱动，过量产生活性氧是癌细胞的共同特征。通过伴随的强大的抗氧化防御机制的上调，癌细胞能够在其活性氧的不自然高产生中存活下来。

放射疗法和化学疗法协议与抗氧化防御机制竞争，通过靶向多个细胞区室和靶标，进一步增加活性氧水平，使其超过适当的阈值。因此，癌细胞对其内源活性氧产生的敏化可以另外地诱导癌细胞死亡。相比之下，正常细胞具有抵抗氧化应激的预留能力。考虑到这一点，已经表明如果可以进一步增加活性氧水平，或可能故意损害对活性氧的细胞防御，这些系统可能充当为抗癌治疗提供可能的治疗作用机制(Luo,J.、Solimini,N.L.和Elledge,S.J.，《细胞(Cell)》，136,823(2009)；Trachootham,D.、Alexandre,J.&Huang,P.,《自然综述药物发现(Nat Rev Drug Discov)》,8,579(2009)。

通过活化人和其它哺乳动物中的两种主要抗氧化系统：谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统，可以增加对癌细胞的氧化应激的耐受性。谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统的伴随抑制因此已经被提议作为用于抗癌活性的机制(Harris,I.S等人，《癌细胞(Cancer Cell)》27,211(2015)；Mandal,P.K等人，《癌症研究(Cancer Res)》70,9505-9514(2010)；Fath,M.A.、Ahmad,I.M.、Smith,C.J.、Spence,J.和Spitz,D.R.,《临床癌症研究(Clin Cancer Res.)》17,6206(2011))。

胞质硫氧还蛋白还原酶是用于整个胞质硫氧还蛋白系统的关键酶，这进而又负责信号传导事件和抗氧化活性的级联(Arnér,E.S.J,《生物化学与生物物理学学报(BiochimBiophys Acta)》1790,495-526(2009))。各种癌症中胞质硫氧还蛋白还原酶的高表达水平与更严重的癌症表型、化学治疗药物抗性和不良预后相关。

然而，正常的，为了存活，非癌细胞需要谷胱甘肽或硫氧还蛋白系统(Arnér,E.S.和Holmgren,A.，《欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem)》267,6102(2000)；Lillig,C.H.、Berndt,C.和Holmgren,A.，《生物化学与生物物理学学报(Biochim Biophys Acta)》1780,1304(2008)；Prigge,J.R.等人，《自由基生物学与医学(Free Radic Biol Med)》52,803(2012))，难以在不引发主要不需要的毒性的情况下治疗性地靶向这些抗氧化剂系统中的两种。