[发明专利]4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途

说明书

提供一种4,6,7‑三取代的1,2‑二氢吡咯并[3,4‑c]吡啶/嘧啶‑3‑酮衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种4,6,7-三取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及其制备方法和作为BTK抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。

背景技术

BTK激酶是TEC激酶家族中的一种非受体络氨酸激酶，是BCR信号通路的关键调节因子，对于B细胞成熟、增殖、存活具有重要的作用。在多种B细胞淋巴瘤中BTK都有过度表达，是目前TEC激酶家族中唯一经过临床验证的有效的药物开发的靶点。抑制BTK能够抑制一系列B细胞淋巴瘤的增殖。

B细胞抗原受体(BCR)信号通道的活化对诱发和维持B细胞恶性肿瘤及自免疫疾病有重要作用。Bruton's酪氨酸激酶(Btk)在造血细胞BCR信号通道中起着关键作用，是淋巴瘤新疗法研究中非常良好的靶点。BTK抑制剂作用于BCR通路,抑制Btk自磷酸化，Btk's生理底物PLCγ磷酸化和下游激酶ERK的磷酸化。

BTK抑制剂作用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞，诱导细胞毒性，抑制CLL细胞增殖能力。抑制BCR激活的原代B细胞增殖，且抑制原代单核细胞中TNFα,IL-1β和IL-6等分泌。BTK抑制剂作用于胶原诱导的关节炎模型，通过抑制B细胞活性，显著降低足肿胀和关节发炎等临床关节炎症状。

目前仅有唯一的BTK抑制剂ibrutinib获批上市，因此有必要开发更多活性更好，更加安全有效的BTK抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的可作为Btk抑制剂的化合物。

本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：

式中，X为一个键、NR_a1、S、SO、SO₂或O；其中R_a1为氢、羟基或C_1-8烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)；

A为C_6-10芳基(优选苯基)、4至7元饱和或不饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环；

Z为N或CR_b1；其中R_b1为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、氰基、C_1-8烷基(优选为C_1-6烷基，更优选为C_1-3烷基)、卤代C_1-8烷基(优选为卤代C_1-6烷基，更优选为卤代C_1-3烷基)、C_1-8烷氧基(优选为C_1-6烷氧基，更优选为C_1-3烷氧基)、C_3-8环烷基(优选为C_3-6环烷基)或C_3-8环烷氧基(优选为C_3-6环烷氧基)；