[发明专利]新型的靶向VEGFR-2的免疫治疗方法

说明书

本发明涉及一种用于癌症免疫疗法的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码VEGF受体蛋白的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述癌症被表达VEGF受体蛋白的癌细胞表征。本发明还涉及一种用于癌症免疫疗法的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码VEGF受体蛋白的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述癌症被表达VEGF受体蛋白的癌细胞表征，并且其中所述癌症选自胶质母细胞瘤、类癌、肾癌，特别是肾细胞癌、甲状腺癌、肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠癌，特别是结直肠癌，更特别是结肠癌和皮肤癌，特别是黑素瘤。本发明还涉及一种用于患者的癌症免疫疗法的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码VEGF受体蛋白的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述患者包含表达至少一种VEGF受体蛋白的癌细胞。

技术领域

本发明涉及一种用于癌症免疫疗法的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码VEGF受体蛋白的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述癌症被表达VEGF受体蛋白的癌细胞表征。本发明还涉及一种用于癌症免疫疗法的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码VEGF受体蛋白的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述癌症被表达VEGF受体蛋白的癌细胞表征，并且其中所述癌症选自胶质母细胞瘤、类癌、肾癌，特别是肾细胞癌、甲状腺癌、肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠癌，特别是结直肠癌，更特别是结肠癌和皮肤癌，特别是黑素瘤。本发明还涉及一种用于患者的癌症免疫疗法的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码VEGF受体蛋白的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述患者包含表达至少一种VEGF受体蛋白的癌细胞。

背景技术

血管生成是促进实体肿瘤生长和转移的关键因素。血管内皮生长因子受体(VEGFR)2(也称为KDR或Flk-1)是血管内皮生长因子(VEGF)的高亲和力受体，被认为是实体瘤血管生成的主要调节子，因为它涉及所有关键的内皮功能，包括增殖、迁移和血管形成。肿瘤新生血管内衬有过表达VEGFR-2并且可通过血流容易地接近的内皮细胞。这些细胞的遗传稳定性及每个内皮细胞支撑数百个肿瘤细胞的能力使它们成为抗癌治疗的主要靶标，无论是通过抗体、酪氨酸激酶抑制剂还是疫苗(Augustin,Trends Pharmacol Sci 1998,19:216–222)。迄今为止，VEGF/VEGFR2信号传导途径已经在许多抗血管生成治疗方法中被靶向。贝伐珠单抗等化合物，例如特异性靶向肿瘤新血管系统的小分子如舒尼替尼和阿西替尼，已在一系列肿瘤适应症中显示出疗效(Powles等人，Br J Cancer2011,104(5):741-5)；Rini et al.,Lancet 2011,378:1931-1939)。

WO 2014/005683公开了一种用于癌症免疫疗法，特别是用于治疗胰腺癌的沙门氏菌减毒突变株，所述沙门氏菌减毒突变株包含编码VEGF受体蛋白的重组DNA分子。

WO 2016/202459公开了一种用于治疗癌症的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码VEGF受体蛋白的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述治疗还包含施用至少一种另外的抗癌剂。

WO 2013/09189公开了一种用于培养缺乏半乳糖差向异构酶活性并含有重组DNA分子的伤寒沙门氏菌减毒突变菌株的方法。

长期以来一直认为VEGF受体限于恶性肿瘤的脉管系统，即受限于肿瘤基质。然而，最近的表达分析揭示了血管内皮生长因子受体，特别是VEGFR-2在肿瘤细胞自身上的表达。在各种来源的癌细胞上观察到了肿瘤特异性VEGF受体表达。这表明除了促进新血管形成之外，VEGF可能对肿瘤发生具有另外的作用。

发明目的

本发明的一个目的是提供靶向VEGF受体的新型安全有效的癌症免疫治疗方法。这种新型治疗方法将为改善癌症患者的治疗选择提供大的优势。

发明内容