[发明专利]AG-10的制备方法、其中间体及其盐

说明书

本发明提供了制备式IX(AG‑10)化合物的改进方法。本发明还提供了式I和式Ib的药学上可接受的盐以及式IX(AG‑10)的晶型。本发明所述的方法具有改进的产率和效率，同时药学上可接受的盐和晶型具有意料不到的药代动力学性质。在阅读说明书的其余部分后，本发明的其他特征和方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C§119(e)要求2017年2月17日提交的美国临时申请序列号62/460,576的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

关于本发明在联邦政府资助的研究和开发下的权利的声明

无

对“序列表”、表格或提交的计算机程序列表光盘附录的引用

无

背景技术

通过蛋白质错误折叠或过度激活信号传导途径的异常蛋白质相互作用和聚集是导致多种人类退行性疾病的根本原因。因此，靶向蛋白蛋白相互作用(PPI)具有治疗意义。

迄今为止，已批准的PPI抑制剂均为蛋白质而非小分子抑制剂。例如，治疗性单克隆抗体(mAb)用于治疗癌症，自身免疫，传染性和神经变性疾病。治疗性mAb制造成本高，它们需要通过注射给药，并且会导致患者的免疫应答。由于这些原因，开发PPI小分子抑制剂是令人感兴趣的。

异常蛋白质聚集的一个例子是可溶性蛋白质转甲状腺素蛋白(TTR或前白蛋白)。TTR是一种存在于血液和脑脊髓液中，具有55kDa的同源四聚体蛋白质。当从其同源四聚体形式解离时，TTR二聚体将会错误折叠成淀粉样蛋白单体。这已经在野生型TTR以及100多种不同的突变变体中被发现。研究表明，稳定的TTR四聚体形式抑制淀粉样蛋白单体的错误折叠和随后的TTR淀粉样蛋白形成。

最近的研究确定3-((3-((3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基))丙氧基))-4-氟苯甲酸(AG-10)可以作为治疗TTR淀粉样蛋白相关疾病如TTR淀粉样心肌病的有望的候选药物。该化合物已在WO2014/100227中公开。值得注意的是，该发明没有提供任何其他形式的AG-10，并且所述合成方法不适用于工业生产。

因此，存在提出合成AG-10的改进方法并提供有利的药代动力学性质的其他形式的AG-10的需要。本发明解决了这些需求并且还提供了相关的优势。

发明内容

在一个方面，本发明提供了用于制备式IX化合物的改进方法

包括

(a)使式II化合物

与式III化合物

第一种碱和第一种有机溶剂接触，得到式IV的化合物

其中，各R¹独立地为卤素或磺酸酯；

(b)使式IV化合物与肼和第二种有机溶剂接触，得到式V的化合物

(c)使式V化合物与磺化剂或卤化剂接触，得到式VI的化合物

其中，R²为卤素或磺酸酯；

(d)使式VI化合物与式VII化合物

第二种碱和第三种有机溶剂接触，得到式VIII化合物